Rosuvastatin targets 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase (IC₅₀ = 11 nM for enzyme inhibition in vitro; IC₅₀ = 1.12 nM for cholesterol biosynthesis inhibition in rat primary hepatocytes) [1]
Rosuvastatin targets human ether-a-go-go related gene (hERG) potassium channel (IKr) (IC₅₀ = 195 nM for hERG current blockade in hERG-transfected HEK293 cells) [2]

体外活性：瑞舒伐他汀相对亲水，对肝细胞有高度选择性；它的摄取是由肝脏特异性有机阴离子转运蛋白 OATP-C 介导的。 Rosuvastatin 是 OATP-C 的高亲和力底物，表观缔合常数为 8.5 μM。 Rosuvastatin 抑制大鼠肝脏离体肝细胞中的胆固醇生物合成，IC50 为 1.12 nM。瑞舒伐他汀引起的 LDL 受体 mRNA 增加大约是普伐他汀的 10 倍。 Rosuvastatin (100 μM) 降低 U937 对 TNF-α 刺激的 HUVEC 的粘附程度。 Rosuvastatin 通过抑制内皮细胞中的 c-Jun N 末端激酶和核因子-kB 来抑制 ICAM-1、MCP-1、IL-8、IL-6 和 COX-2 mRNA 和蛋白水平的表达。激酶测定：Rosuvastatin Calcium 是 HMG-CoA 还原酶的竞争性抑制剂，IC50 为 11 nM。细胞检测：瑞舒伐他汀具有相对亲水性，对肝细胞具有高度选择性；它的摄取是由肝脏特异性有机阴离子转运蛋白 OATP-C 介导的。 Rosuvastatin 是 OATP-C 的高亲和力底物，表观缔合常数为 8.5 μM。 Rosuvastatin 抑制大鼠肝脏离体肝细胞中的胆固醇生物合成，IC50 为 1.12 nM。瑞舒伐他汀引起的 LDL 受体 mRNA 增加大约是普伐他汀的 10 倍。 Rosuvastatin (100 μM) 降低 U937 对 TNF-α 刺激的 HUVEC 的粘附程度。 Rosuvastatin 通过抑制内皮细胞中的 c-Jun N 末端激酶和核因子-kB 来抑制 ICAM-1、MCP-1、IL-8、IL-6 和 COX-2 mRNA 和蛋白水平的表达。

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1. 瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）（3a, S-4522）在体外可强效抑制HMG-CoA还原酶活性，IC₅₀为11 nM，抑制效力约为洛伐他汀钠的4倍；在大鼠原代肝细胞中，其抑制胆固醇合成的IC₅₀为1.12 nM，比普伐他汀强约100倍[1]
2. 在hERG转染的HEK293细胞中，瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）以195 nM的IC₅₀阻断hERG电流；其对hERG的阻断作用受外排转运体（BCRP、MDR1）和内流转运体（OATP2B1）共表达的调控[2]
3. 在人诱导多能干细胞来源的心肌细胞（hiPSC-CMs）中，瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）加速hERG通道失活，降低hERG电流幅值，延长动作电位时程（APD）；同时降低细胞膜上成熟hERG蛋白的表达，通过转录因子Sp1下调hERG mRNA表达（经Sp1 siRNA敲低和激动剂表儿茶素验证），并减少热休克蛋白70（Hsp70）与hERG蛋白的相互作用（干扰hERG折叠）[3]
4. 瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）可激活未折叠蛋白反应（UPR）的关键介导因子ATF6，上调参与通道折叠的分子伴侣钙连蛋白和钙网蛋白的表达；在hiPSC-CMs中，hERG通道的降解同时通过溶酶体和蛋白酶体途径介导[3]
5. 在离体豚鼠心脏中，195 nM的瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）可使90%复极化时的单相动作电位时程（MAPD₉₀）延长11±1 ms（基础周期250 ms，p<0.05）[2]

在清醒且不受约束的豚鼠中，瑞舒伐他汀（10 mg/kg，腹腔注射）可将 QTc 从 201±1 毫秒延长至 210±2 毫秒[2]。在链佐星产生的糖尿病大鼠中，瑞舒伐他汀（20 mg/kg/天）显着降低极低密度脂蛋白（VLDL）[4]。

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1. 对清醒未束缚的豚鼠腹腔注射瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）（10 mg/kg），可使校正QT间期（QTc）从201±1 ms延长至210±2 ms（p<0.05）[2]
2. 在高胆固醇血症患者的临床研究中（疗程6-52周），瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）改善血脂谱的效果优于阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀；在一项为期1年的剂量滴定研究中，瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）（平均剂量13.4 mg/天）使98%的患者达到美国国家胆固醇教育计划（NCEP）的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）靶标，而阿托伐他汀（平均剂量20.8 mg/天）组的达标率为87%，在高危患者中差异更为显著（97% vs 61%）[4]
3. 在另一项为期1年的临床试验中，瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）（平均剂量9.5/13.8 mg/天）组的患者LDL-C达标率为88%，普伐他汀（20 mg/天）组为60%，辛伐他汀（20 mg/天）组为73%，且在高危患者中这一差异更明显[4]
4. 临床试验显示，瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）可改善杂合子/纯合子家族性高胆固醇血症、高甘油三酯血症及混合性血脂异常患者的血脂谱[4]

1. HMG-CoA还原酶活性检测实验：制备HMG-CoA还原酶酶制剂，将其与系列浓度的瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）（3a, S-4522）及底物HMG-CoA在适宜的反应条件（温度、pH）下共同孵育，通过检测反应产物的生成量或底物的消耗量评估酶活性，绘制剂量-反应曲线并计算IC₅₀；以洛伐他汀钠为阳性对照，比较抑制效能[1]
2. hERG通道电流记录实验（膜片钳技术）：将hERG转染的HEK293细胞接种并培养至贴壁单层，采用全细胞膜片钳技术，设置特定的电压钳制方案（去极化和复极化脉冲），记录不同浓度瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）作用下的hERG电流，分析电流幅值变化并绘制剂量-反应曲线，计算hERG阻断的IC₅₀；实验中保持细胞外液和内液的离子组成、渗透压及pH稳定[2]

1. 大鼠原代肝细胞胆固醇合成抑制实验：分离大鼠原代肝细胞，接种于培养板并培养至贴壁，加入系列浓度的瑞舒伐他汀（Rosuvastatin），同时加入放射性标记的前体物质（如[¹⁴C]乙酸盐）；孵育一定时间后提取细胞内胆固醇，通过液闪计数检测放射性强度，计算胆固醇合成的抑制率，绘制剂量-反应曲线并确定IC₅₀，以普伐他汀为对照[1]
2. hERG转染HEK293细胞功能实验：将hERG基因转染至HEK293细胞，建立稳定表达细胞株；培养后加入不同浓度的瑞舒伐他汀（Rosuvastatin），通过膜片钳记录hERG电流，检测共表达的转运体（BCRP、MDR1、OATP2B1）对hERG阻断作用的影响，分析转运体表达水平与瑞舒伐他汀抑制效果的关联；设置空白对照组和溶剂对照组，排除非特异性影响[2]
3. hiPSC-CMs电生理与蛋白表达实验：培养人诱导多能干细胞来源的心肌细胞（hiPSC-CMs），加入不同浓度的瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）处理后，采用膜片钳技术记录动作电位，分析APD的变化；通过Western blot检测细胞膜上hERG蛋白（成熟型和未成熟型）的表达，采用RT-PCR检测hERG mRNA的表达；利用siRNA敲低Sp1或加入Sp1激动剂表儿茶素，验证Sp1在hERG表达调控中的作用；通过免疫共沉淀检测Hsp70与hERG的相互作用，采用Western blot检测ATF6、钙连蛋白、钙网蛋白的表达，分析未折叠蛋白反应的激活情况；利用溶酶体抑制剂和蛋白酶体抑制剂处理细胞，检测hERG蛋白的降解变化以确定降解途径[3]

20 mg/kg/天
雄性比格犬和猴子

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1.离体豚鼠心脏电生理实验：处死成年雄性豚鼠，迅速取出心脏，并使用朗根多夫灌注法（保持温度、流速和氧分压稳定）用含氧的泰氏液灌注。将电极置于心肌表面记录单相动作电位（MAP）。在灌注液中加入195 nM瑞舒伐他汀，并记录每个浓度下至少10分钟的MAPD₉₀变化，以确保数据的可靠性。计算并统计分析了MAPD₉₀的延长幅度[2]
2.豚鼠体内QTc检测实验：成年雄性豚鼠适应性饲养后，腹腔注射瑞舒伐他汀（10 mg/kg）（溶于合适的溶剂，如生理盐水或少量助溶剂溶液）。在给药前后不同时间点（0.5、1、2、4小时），用心电图仪记录清醒且未受约束的豚鼠的心电图。测量QT间期，并根据心率校正为QTc，比较给药前后QTc的变化。每组至少包含7只豚鼠以确保统计效力[2]

吸收、分布和排泄
在一项针对健康白人男性志愿者的研究中，发现瑞舒伐他汀的绝对口服生物利用度约为20%，而吸收率估计为50%，这与口服给药后显著的首过效应相符。另一项针对健康志愿者的研究发现，瑞舒伐他汀的血浆峰浓度（Cmax）为6.06 ng/mL，中位达峰时间为口服给药后5小时。Cmax和AUC均与剂量呈近似正比增加。食物或早晚给药均未显示对瑞舒伐他汀的AUC有影响。已知许多他汀类药物与肝脏摄取转运蛋白相互作用，从而在肝脏作用部位达到高浓度。乳腺癌耐药蛋白（BCRP）是一种膜结合蛋白，在瑞舒伐他汀的吸收中起着重要作用，尤其是在CYP3A4参与其代谢的情况下。药理遗传学研究表明，BCRP基因c.421C>A单核苷酸多态性（SNP）与瑞舒伐他汀相关。携带421AA基因型的个体，其瑞舒伐他汀的功能活性降低，且AUC和Cmax值较携带421CC基因型的对照个体高出2.4倍。这对于药物疗效和毒性反应的个体差异具有重要意义，尤其值得注意的是，BCRP c.421C>A多态性在亚洲人群中的发生率高于白种人。其他受此多态性影响的他汀类药物包括氟伐他汀和阿托伐他汀。此外，肝脏有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）转运蛋白的基因差异也被证实会影响瑞舒伐他汀的药代动力学。药物遗传学研究表明，c.521T>C SNP 的纯合子个体中，瑞舒伐他汀的 AUC 值较 521TT 纯合子个体增加了 1.62 倍。其他受此多态性影响的他汀类药物包括辛伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀和普伐他汀。对于已知携带上述 c.421AA BCRP 或 c.521CC OATP1B1 基因型的患者，建议瑞舒伐他汀的每日最大剂量为 20mg，以避免因药物暴露量增加而引起的不良反应，例如肌肉疼痛和横纹肌溶解症的风险。
瑞舒伐他汀的代谢并不广泛；放射性标记剂量中约有 10% 以代谢物的形式回收。口服后，瑞舒伐他汀及其代谢物主要经粪便排泄（90%）。静脉给药后，约28%的药物经肾脏清除，72%经肝脏清除。一项针对健康成年男性志愿者的研究发现，给药后72小时内，约90%的瑞舒伐他汀剂量从粪便中排出，剩余10%从尿液中排出。给药10天后，药物完全从体内排出。研究还发现，约76.8%的排泄剂量为原药，其余剂量以代谢物N-去甲基瑞舒伐他汀和瑞舒伐他汀-5S-内酯的形式排出。肾小管分泌占总肾清除率的90%以上，主要由摄取转运蛋白OAT3（有机阴离子转运蛋白1）介导，而OAT1的作用甚微。
瑞舒伐他汀在肝脏经历首过效应，肝脏是胆固醇合成和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）清除的主要场所。瑞舒伐他汀稳态时的平均分布容积约为134升。
在人体临床药理学研究中，口服瑞舒伐他汀后3至5小时达到血浆峰浓度。Cmax和AUC均与瑞舒伐他汀的剂量呈近似正比增加。瑞舒伐他汀的绝对生物利用度约为20%。与食物同服瑞舒伐他汀不影响瑞舒伐他汀的AUC。瑞舒伐他汀的AUC在晚上或早上服用后无差异。
瑞舒伐他汀稳态时的平均分布容积约为134升。瑞舒伐他汀与血浆蛋白的结合率为88%，主要与白蛋白结合。这种结合是可逆的，且与血浆浓度无关。
口服后，瑞舒伐他汀及其代谢物主要经粪便排泄（90%）。静脉注射后，约 28% 的药物经肾脏清除，72% 经肝脏清除。
/乳汁/ 有限的数据表明，瑞舒伐他汀存在于人乳中。
有关瑞舒伐他汀（共 7 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
瑞舒伐他汀的代谢并不广泛，放射性标记剂量中仅有少量（约 10%）以代谢物形式回收即可证明这一点。细胞色素 P450 (CYP) 2C9 主要负责生成瑞舒伐他汀的主要代谢物 N-去甲基瑞舒伐他汀，其体外药理活性约为母体化合物的 20-50%。然而，由于当瑞舒伐他汀与强效CYP2C9抑制剂氟康唑合用时，未观察到对瑞舒伐他汀药代动力学的明显影响，因此该代谢途径被认为不具有临床意义。体外和体内数据表明，瑞舒伐他汀与细胞色素P450无临床意义的相互作用（作为底物、抑制剂或诱导剂）。因此，与经细胞色素P450代谢的药物合用时，发生药物相互作用的可能性很小。
瑞舒伐他汀的代谢并不广泛；放射性标记剂量中约有10%以代谢物的形式回收。主要代谢产物是N-去甲基瑞舒伐他汀，主要由细胞色素P450 2C9生成。体外研究表明，N-去甲基瑞舒伐他汀的HMG-CoA还原酶抑制活性约为母体化合物的六分之一至二分之一。总体而言，超过90%的血浆活性HMG-CoA还原酶抑制活性来自母体化合物。
代谢不广泛。仅约10%以代谢产物的形式排出体外。细胞色素P450 (CYP) 2C9是瑞舒伐他汀主要代谢产物N-去甲基瑞舒伐他汀生成的主要酶。体外研究表明，N-去甲基瑞舒伐他汀的药理活性约为其母体化合物的50%。瑞舒伐他汀的清除在临床上并不依赖于细胞色素P450 3A4的代谢。瑞舒伐他汀的药理作用占90%以上。CYP2C9抑制剂使AUC增加不到2倍。这种相互作用似乎没有临床意义。
消除途径：瑞舒伐他汀代谢不广泛；放射性标记剂量的约10%以代谢物形式回收。口服后，瑞舒伐他汀及其代谢物主要经粪便排泄（90%）。静脉给药后，约28%的全身清除率通过肾脏途径，72%通过肝脏途径。
半衰期：19小时

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生物半衰期
瑞舒伐他汀的消除半衰期（t½）约为19小时，且不随剂量增加而增加。
瑞舒伐他汀的消除半衰期约为19小时。

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1. 瑞舒伐他汀代谢不广泛，药物相互作用倾向低；[4]

毒性概述
识别和用途：瑞舒伐他汀是一种羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。它适用于降低中风、心肌梗死和动脉血运重建手术的风险。人体暴露和毒性：瑞舒伐他汀是目前市售最有效的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，用于降低低密度脂蛋白胆固醇。瑞舒伐他汀与多种不良反应相关，包括横纹肌溶解和关节痛。服用他汀类药物（包括瑞舒伐他汀）的患者曾报告出现肌病和横纹肌溶解，并继发于肌红蛋白尿的急性肾功能衰竭。这些不良反应可在任何剂量下发生，但服用最高剂量（每日40毫克）的瑞舒伐他汀会增加风险。有报道称，长期服用瑞舒伐他汀后，患者出现迟发性横纹肌溶解症，诱发了Takotsubo心肌病，且无任何先前的应激因素或患者健康状况变化，并伴有非特异性肌肉相关症状。文献报道了一例马拉松运动员在服用瑞舒伐他汀期间，于比赛期间出现急性横纹肌溶解症的病例。一名77岁患者在服用瑞舒伐他汀后出现急性胰腺炎，停药后症状缓解。上市后有罕见的服用他汀类药物（包括瑞舒伐他汀）的患者出现致命性和非致命性肝功能衰竭的报告。瑞舒伐他汀的遗传毒性已通过对人外周血淋巴细胞进行染色体畸变（CA）、微核（MN）和彗星试验检测DNA损伤来评估。根据这些结果，瑞舒伐他汀对人外周血淋巴细胞具有细胞毒性和致染色体断裂/致非整倍体作用。动物研究：单次口服和静脉注射瑞舒伐他汀后，大鼠和犬的急性毒性较低。大鼠口服1000 mg/kg或2000 mg/kg剂量后均未出现死亡，除2000 mg/kg剂量组出现体重下降外，两个剂量组均未观察到其他与治疗相关的不良反应。犬口服1000 mg/kg或2000 mg/kg剂量后，主要临床表现为给药当日出现呕吐，雌雄犬均有此症状。在一项为期104周的大鼠致癌性研究中，分别给予2、20、60或80 mg/kg/天的剂量，结果显示，仅在80 mg/kg/天剂量组的雌性大鼠中，子宫息肉的发生率显著增加。在一项为期107周的小鼠致癌性研究中，分别给予10、60、200或400 mg/kg/天的剂量，结果显示400 mg/kg/天剂量组的耐受性较差，导致该剂量组提前终止试验。在200 mg/kg/天剂量组观察到肝细胞癌发生率增加，在60和200 mg/kg/天剂量组观察到肝细胞腺瘤发生率增加。在≤25 mg/kg/天剂量的大鼠或≤3 mg/kg/天剂量的兔中，瑞舒伐他汀均未显示出致畸作用。体外实验表明，无论是否进行代谢活化，瑞舒伐他汀在沙门氏菌和大肠杆菌的Ames试验、L-5178 y +/-小鼠淋巴瘤以及中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验中均未显示出致突变性或致染色体断裂性。体内小鼠微核试验结果也为阴性。
瑞舒伐他汀是HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂。HMG-CoA还原酶催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸，这是胆固醇生物合成早期的限速步骤。瑞舒伐他汀主要作用于肝脏。肝脏胆固醇浓度降低可刺激肝脏低密度脂蛋白（LDL）受体的上调，从而增加肝脏对LDL的摄取。瑞舒伐他汀还能抑制肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）的合成。总体而言，瑞舒伐他汀可降低血浆低密度脂蛋白（LDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）水平。体外和体内动物研究也表明，瑞舒伐他汀具有独立于其降脂特性的血管保护作用。瑞舒伐他汀通过减弱白细胞的滚动、黏附和跨内皮迁移，对大鼠肠系膜微血管内皮发挥抗炎作用（A2814）。该药物还能调节一氧化氮合酶（NOS）的表达，并减轻大鼠心脏的缺血再灌注损伤（A2818）。瑞舒伐他汀通过上调NOS（A2816）和通过转录后多聚腺苷酸化增加NOS的稳定性（A7824），从而提高一氧化氮的生物利用度（A2814, 12031849, 15914111）。目前尚不清楚瑞舒伐他汀如何产生这些作用，但可能与甲羟戊酸浓度降低有关。

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肝毒性
瑞舒伐他汀治疗与1%至3%的患者出现轻度、无症状且通常短暂的血清转氨酶升高相关。接受瑞舒伐他汀治疗的患者中，ALT水平超过正常值上限3倍的发生率（1.1%）略高于安慰剂组（0.5%）。血清酶升高在高剂量瑞舒伐他汀治疗中更为常见，每日40 mg的发生率为2.2%。大多数此类升高具有自限性，无需调整剂量。瑞舒伐他汀也与明显的、临床上可观察到的肝损伤相关，但这种情况罕见，发生率低于1/10,000。通常在用药 2 至 4 个月后出现症状，血清酶升高模式通常为肝细胞性，但也曾有胆汁淤积性病例报道。皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多症不常见。包括瑞舒伐他汀在内的几种他汀类药物与具有自身免疫特征的肝炎有关，其特征为抗核抗体 (ANA) 阳性、血清免疫球蛋白水平升高以及对皮质类固醇的临床反应。然而，这些特征并非总是出现（病例 1）。这种损伤通常具有自限性，一旦停用瑞舒伐他汀，损伤即可迅速消退，但也可能很严重，甚至有致死病例报道。
可能性评分：A（可能是临床上明显的肝损伤的原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
乳汁中瑞舒伐他汀的浓度很低，但目前尚无关于哺乳期使用该药的相关已发表信息。目前普遍认为，服用他汀类药物的女性不应进行母乳喂养，因为担心会扰乱婴儿的脂质代谢。然而，也有人认为，患有家族性高胆固醇血症纯合子的儿童从1岁起就开始接受他汀类药物治疗，而且他汀类药物的口服生物利用度较低，对母乳喂养婴儿的风险也较低，尤其是瑞舒伐他汀和普伐他汀。在获得更多数据之前，最好选择其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
曾有瑞舒伐他汀可能诱发男性乳房发育症的病例报告。未检测血清催乳素水平。

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蛋白质结合
瑞舒伐他汀与血浆蛋白的结合率为88%，主要与白蛋白结合。这种结合是可逆的，且与血浆浓度无关。

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相互作用
瑞舒伐他汀与利托那韦增效的替普拉那韦合用，对瑞舒伐他汀的暴露量几乎没有影响。瑞舒伐他汀（单次剂量 10 mg）与利托那韦增效的替普拉那韦（替普拉那韦 500 mg，利托那韦 200 mg，每日两次，持续 11 天）合用后，瑞舒伐他汀的血浆峰浓度和 AUC 分别增加了两倍和 26%。因此，瑞舒伐他汀与利托那韦增效的替普拉那韦合用时应谨慎。
瑞舒伐他汀与降血脂剂量（每日 1 g 或更高）的烟酸合用可能会增加肌病风险。多项大型随机研究的数据表明，烟酸（每日1.5-2克）与另一种他汀类药物（例如，辛伐他汀40-80毫克，每日一次，可联合或不联合依折麦布）合用会增加严重不良反应的风险，包括血糖控制紊乱（需住院治疗）、糖尿病、胃肠道不良反应、肌病、痛风、皮疹、皮肤溃疡、感染和出血。如果瑞舒伐他汀与降脂剂量的烟酸合用，应谨慎。
瑞舒伐他汀（单次20毫克）与洛米他派（10毫克，每日一次，连续7天）合用后，瑞舒伐他汀的血浆峰浓度和AUC分别增加了6%和2%。同时服用瑞舒伐他汀（单次 20 mg）和洛米他派（60 mg，每日一次，连续 7 天）后，瑞舒伐他汀的血浆峰浓度和 AUC 分别增加 4% 和 32%。与洛米他派合用时，无需调整瑞舒伐他汀的剂量。
同时服用瑞舒伐他汀（单次 80 mg）和酮康唑（200 mg，每日两次，连续 7 天）可使瑞舒伐他汀的血浆峰浓度降低 5%，AUC 增加 2%。
有关瑞舒伐他汀的更多药物相互作用（完整）数据（共 25 项），请访问 HSDB 记录页面。

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1. 瑞舒伐他汀 可阻断 hERG 电流，而 hERG 电流与长 QT 综合征 (LQTS) 风险增加相关； BCRP、MDR1 和 OATP2B1 的基因多态性可能进一步增加部分患者服用瑞舒伐他汀后发生长QT综合征（LQTS）的风险[2]
2. 瑞舒伐他汀通过降低 hERG 通道的表达和功能来延缓心脏复极化，可能诱发 LQTS、尖端扭转型室性心动过速和猝死；细胞实验中未观察到明显的细胞毒性（例如，细胞凋亡增加），但异常的 hERG 通道会导致心脏电生理紊乱[3]
3. 在长达 1 年的临床试验中，瑞舒伐他汀耐受性良好；未报告严重的肝毒性、肾毒性或其他主要不良反应[4]

[1]. Synthesis and biological activity of methanesulfonamide pyrimidine- and N-methanesulfonyl pyrrole-substituted 3,5-dihydroxy-6-heptenoates, a novel series of HMG-CoA reductase inhibitors. Bioorg Med Chem, 1997. 5(2): p. 437-44.

[2]. Rosuvastatin blocks hERG current and prolongs cardiac repolarization. J Pharm Sci. 2012 Feb;101(2):868-78.

[3]. Intracellular Mechanism of Rosuvastatin-Induced Decrease in Mature hERG Protein Expression on Membrane. Mol Pharm. 2019 Apr 1;16(4):1477-1488.

[4]. Rosuvastatin. Drugs, 2002. 62(14): p. 2075-85; discussion 2086-7.

治疗用途
羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案的摘要信息，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（用于提供患者健康信息）和 PubMed（用于提供医学领域学术文章的引文和摘要）。瑞舒伐他汀已收录于数据库中。
对于无临床表现的冠心病，但根据年龄（男性≥50岁，女性≥60岁）、高敏C反应蛋白（hsCRP）≥2 mg/L，且存在至少一项其他心血管疾病危险因素（如高血压、低高密度脂蛋白胆固醇、吸烟或早发性冠心病家族史）判断为心血管疾病风险增加的个体，瑞舒伐他汀（Crestor）适用于：降低卒中风险、降低心肌梗死风险、降低动脉血运重建手术风险。（美国产品标签包含此信息）
瑞舒伐他汀（Crestor）适用于作为饮食疗法的辅助治疗，以减缓成人患者动脉粥样硬化的进展，作为将总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇降低至目标水平的治疗策略的一部分。 /美国产品标签包含/
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药物警告
由于尚未确定瑞舒伐他汀在孕妇中的安全性，且妊娠期间使用瑞舒伐他汀治疗并无明显益处，因此孕妇禁用瑞舒伐他汀。由于HMG-CoA还原酶抑制剂会降低胆固醇合成，并可能降低其他源自胆固醇的生物活性物质的合成，因此孕妇服用瑞舒伐他汀可能会对胎儿造成伤害。一旦确认怀孕，应立即停用瑞舒伐他汀。
对于存在肌病易感因素的患者（例如，年龄≥65岁、甲状腺功能减退症治疗不充分、肾功能损害），应谨慎处方瑞舒伐他汀。
服用他汀类药物（包括瑞舒伐他汀）的患者曾有肌病和横纹肌溶解症伴肌红蛋白尿导致的急性肾功能衰竭的报道。这些不良反应可能在任何剂量下发生，但服用最高剂量（每日 40 毫克）的瑞舒伐他汀时风险更高。
免疫介导的坏死性肌病 (IMNM) 是一种自身免疫性肌病，在服用他汀类药物的患者中罕见报道。免疫介导的坏死性肌病的特征是近端肌无力和肌酸激酶 (CK，肌酸磷酸激酶，CPK) 浓度升高，即使停用他汀类药物治疗后仍持续存在；坏死性肌病但无明显炎症；以及在接受免疫抑制剂治疗后病情有所改善。
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药效学
瑞舒伐他汀是一种合成的、对映体纯的降脂药。它用于降低血浆中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)、载脂蛋白B (apoB)、非高密度脂蛋白胆固醇 (非HDL-C) 和甘油三酯 (TG) 的浓度，同时升高高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 的浓度。血浆中高LDL-C、低HDL-C和高TG浓度与动脉粥样硬化和心血管疾病风险增加相关。总胆固醇与HDL-C的比值是冠状动脉疾病的强预测因子，高比值与更高的患病风险相关。HDL-C水平升高与心血管风险降低相关。瑞舒伐他汀通过降低LDL-C和TG并升高HDL-C，降低心血管疾病的发病率和死亡率。胆固醇水平升高，尤其是低密度脂蛋白胆固醇 (LDL) 水平升高，是心血管疾病发生的重要危险因素。多项里程碑式的研究表明，使用他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平可显著降低心血管疾病（CVD）的发生风险和全因死亡率。由于他汀类药物能够降低包括致命性和非致命性CVD在内的全因死亡率，并减少心脏病发作后进行血管重建或血管成形术的需求，因此被认为是一种经济有效的CVD治疗选择。有证据表明，即使对于低风险人群（5年内发生重大血管事件的风险<10%），LDL-C每降低1 mmol/L，他汀类药物也能使重大心血管事件（心脏病发作、中风、冠状动脉血运重建和冠心病死亡）的相对风险降低20%-22%，且无明显副作用或风险。骨骼肌效应 已有报道称，使用HMG-CoA还原酶抑制剂（包括瑞舒伐他汀）可引起肌病和横纹肌溶解，并继发肌红蛋白尿导致急性肾功能衰竭。这些风险可能在任何剂量水平下出现，但在最高剂量（40 mg）时风险更高。对于存在肌病易感因素的患者（例如，年龄≥65岁、甲状腺功能减退症治疗不充分、肾功能损害），应谨慎使用瑞舒伐他汀。在瑞舒伐他汀治疗期间，若同时服用其他一些降脂药物（例如非诺贝特或烟酸）、吉非贝齐、环孢素、阿扎那韦/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦或西美普韦，则肌病风险可能增加。已有报道，HMG-CoA还原酶抑制剂（包括瑞舒伐他汀）与秋水仙碱合用时可引起肌病，包括横纹肌溶解症，因此，同时服用这两种药物时应谨慎。来自观察性研究的真实世界数据显示，10-15%服用他汀类药物的患者在治疗期间可能会出现肌肉酸痛。肝酶异常 已有报道称，服用HMG-CoA还原酶抑制剂（包括瑞舒伐他汀）的患者会出现血清转氨酶升高。大多数情况下，这种升高是短暂的，在继续治疗或短暂停药后即可恢复正常或有所改善。有两例黄疸病例，无法确定其与瑞舒伐他汀治疗的关系，停药后黄疸消退。这些试验中未出现肝衰竭或不可逆性肝病病例。内分泌影响 已有报道称，服用HMG-CoA还原酶抑制剂（包括瑞舒伐他汀钙片）的患者会出现糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖水平升高。根据瑞舒伐他汀的临床试验数据，在某些情况下，这些升高可能超过糖尿病的诊断阈值。一项体外研究发现，阿托伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀对人胰岛β细胞表现出剂量依赖性的细胞毒性作用，与对照组相比，细胞活力分别降低了32%、41%、34%和29%。此外，与对照组相比，胰岛素分泌率分别降低了34%、30%、27%和19%。HMG-CoA还原酶抑制剂会干扰胆固醇合成并降低胆固醇水平，因此理论上可能会抑制肾上腺或性腺类固醇激素的产生。瑞舒伐他汀对非刺激性皮质醇水平和促甲状腺激素（TSH）血浆浓度所评估的甲状腺代谢均无影响。在接受瑞舒伐他汀治疗的患者中，肾上腺皮质储备未受损，血浆皮质醇浓度也未降低。其他HMG-CoA还原酶抑制剂的临床研究表明，这些药物不会降低血浆睾酮浓度。HMG-CoA还原酶抑制剂对男性生育能力的影响尚未进行研究。其对绝经前女性垂体-性腺轴的影响（如有）尚不清楚。心血管 瑞舒伐他汀的临床试验中未测量泛醌水平，但已观察到接受其他他汀类药物治疗的患者循环泛醌水平显著降低。长期服用他汀类药物可能导致泛醌缺乏的临床意义尚未确定。有报道称，心肌泛醌水平降低可能导致临界充血性心力衰竭患者的心脏功能受损。 脂蛋白A 在某些患者中，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低的有益效果可能会因脂蛋白(a) [Lp(a)] 浓度同时升高而部分减弱。现有知识表明，高 Lp(a) 水平是冠心病的一个新兴危险因素。因此，对于接受瑞舒伐他汀治疗的高危患者，维持和加强生活方式的改变是可取的。进一步的研究表明，他汀类药物对血脂异常患者 Lp(a) 水平的影响取决于其载脂蛋白(a) 表型；他汀类药物仅在低分子量载脂蛋白(a) 表型的患者中升高 Lp(a) 水平。

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1. 瑞舒伐他汀 (3a, S-4522) 是一种新型甲磺酰胺嘧啶取代的 3,5-二羟基-6-庚烯酸酯，也是一种强效的 HMG-CoA 还原酶抑制剂；由于其优异的抑制活性，瑞舒伐他汀从一系列类似物中被选为先导化合物[1]。
2. 瑞舒伐他汀是一种甲磺酰胺衍生物，其化学结构与几种 IKr 阻滞剂（例如伊布利特、E-4031）相似，这是其 hERG 阻滞作用的结构基础[2]。
3. 瑞舒伐他汀通过两种途径降低 hERG 的质膜表达：干扰未成熟 hERG 通道向细胞膜的转运以及促进成熟 hERG 通道的降解[3]。
4. 瑞舒伐他汀适用于治疗血脂异常；临床试验表明，其降脂疗效优于阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀，尤其是在高危高胆固醇血症患者中[4]。

C22H28FN3O6S

481.54

481.168

287714-41-4

Rosuvastatin Calcium;147098-20-2;Rosuvastatin Sodium;147098-18-8;Rosuvastatin-d3 sodium;1279031-70-7;Rosuvastatin-d3;1133429-16-9;Rosuvastatin-d6 sodium;2070009-41-3;Rosuvastatin-d6 calcium

446157

Typically exists as solid at room temperature

1.368 g/cm3

745.6ºC at 760 mmHg

404.7ºC

2.38E-23mmHg at 25°C

1.597

2.147

152.13

3

10

10

33

767

2

S(C([H])([H])[H])(N(C([2H])([2H])[2H])C1=NC(C2C([H])=C([H])C(=C([H])C=2[H])F)=C(/C(/[H])=C(\[H])/[C@]([H])(C([H])([H])[C@]([H])(C([H])([H])C(=O)[O-])O[H])O[H])C(C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=N1)(=O)=O.[Na+]

BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N

InChI=1S/C22H28FN3O6S/c1-13(2)20-18(10-9-16(27)11-17(28)12-19(29)30)21(14-5-7-15(23)8-6-14)25-22(24-20)26(3)33(4,31)32/h5-10,13,16-17,27-28H,11-12H2,1-4H3,(H,29,30)/b10-9+/t16-,17-/m1/s1

(3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N-methylmethylsulfonamido)pyrimidin-5-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoate

ZD 4522; ZD-4522; ZD4522; S-4522; S 4522; S4522; Brand name: Crestor.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)