| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Neprilysin (NEP) (IC₅₀ = 5 nM) [1,4]
- NEP Inhibition: Sacubitril (AHU-377) potently inhibited recombinant human NEP with an IC₅₀ of 5 nM, measured using a fluorescence resonance energy transfer (FRET) assay. The active metabolite LBQ657 showed comparable activity (IC₅₀ = 3 nM) [1,4] - Natriuretic Peptide Stabilization: In human plasma, Sacubitril (10 μM) increased the half-life of atrial natriuretic peptide (ANP) from 2.1 to 6.8 minutes, consistent with NEP inhibition [4] The compound sacubitril (AHU-377) is a neprilysin inhibitor that is composed of the molecular moieties of valsartan (an ARB) and sacubitril (AHU-377) in a 1:1 ratio. Sacubitril (AHU-377) undergoes enzymatic cleavage of the ethyl ester to generate the active enkephalinase-inhibiting metabolite LBQ657 [2]. There is no inhibition of collagen formation in fibroblasts or cardiomyocyte hypertrophy by the inactive NEPi precursor Sacubitril (AHU-377). Active NEPi LBQ657 did not appear to have any effect on cardiac fibroblasts. Conversely, LBQ657 inhibits cardiomyocyte hypertrophy to a moderate extent [3]. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
- NEP抑制活性：沙库巴曲（AHU-377）通过荧光共振能量转移（FRET）实验显示，对重组人NEP的IC₅₀为5 nM，其活性代谢产物LBQ657活性相当（IC₅₀ = 3 nM）[1,4]
- 利钠肽稳定作用：在人血浆中，沙库巴曲（10 μM）将心房利钠肽（ANP）的半衰期从2.1分钟延长至6.8分钟，证实其对NEP的抑制作用[4] 化合物 sacubitril (AHU-377) 是一种脑啡肽酶抑制剂，由缬沙坦（ARB）和 sacubitril (AHU-377) 分子部分以 1:1 的比例组成。 Sacubitril (AHU-377) 经过乙酯的酶裂解，生成活性脑啡肽酶抑制代谢物 LBQ657 [2]。无活性的 NEPi 前体 Sacubitril (AHU-377) 不会抑制成纤维细胞中的胶原蛋白形成或心肌细胞肥大。活性 NEPi LBQ657 似乎对心脏成纤维细胞没有任何影响。相反，LBQ657 会在一定程度上抑制心肌细胞肥大 [3]。 无活性的中性内肽酶抑制剂（NEPi）前体药物 AHU377 不抑制血管紧张素II（AngII）刺激的心脏成纤维细胞胶原积累，也不抑制心肌细胞肥大。 AHU377 的活性代谢物 LBQ657 能适度减弱AngII诱导的心肌细胞肥大，但对AngII诱导的心脏成纤维细胞胶原积累没有明显效果。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
- 抗高血压作用：在高盐饮食诱导的Dahl-S高血压大鼠模型中，沙库巴曲（30–100 mg/kg口服）呈剂量依赖性降低收缩压22–35 mmHg。该效应可被NEP激活剂硫代芬（thiorphan）完全逆转[4]
- 心脏重塑预防：在心肌梗死后大鼠中，沙库巴曲（68 mg/kg/天口服）使左心室舒张末期内径减少7.6%，射血分数增加27.7%，显著改善心脏功能。这与心肌纤维化和肥厚减轻相关[3] - 尿钠排泄增强：在麻醉犬中，静脉注射沙库巴曲（1 mg/kg）使尿钠排泄量从17.3 ± 3.6 μequiv·kg⁻¹·min⁻¹增至199.5 ± 18.4 μequiv·kg⁻¹·min⁻¹，同时血浆环鸟苷酸（cGMP）水平升高3倍[4] ANF 使用媒介物治疗的狗的尿钠从 17.3±3.6 提高到 199.5±18.4 pequivkglmin。沙库巴曲 (AHU-377) 的作用在动物体内显着增强。静脉注射 Sacubitril (AHU-377) 的动物的尿量也同样增加 [1]。 Sacubitril（3、10 和 30 mg/kg，PO）预处理可使正常血压大鼠 ANP 诱导的血浆 cGMP 水平分别提高 2.4、3.3 和 4.0 倍（与媒介物相比，4 小时 AUC）[4]。在 Dahl-SS 大鼠中，sacubitril（30 和 100 mg/kg，PO）具有剂量依赖性抗高血压作用 [4]。 体内效应描述针对复方药物 LCZ696（包含缬沙坦和 AHU377）。在大鼠心肌梗死模型中，LCZ696治疗减轻了左心室重构和功能障碍，减少了心脏纤维化和肥大。 |
| 酶活实验 |
- NEP活性实验：将重组人NEP与沙库巴曲（0.1–100 nM）在含荧光底物Mca-RPPGFSAFK(Dnp)-OH的缓冲液中孵育30分钟（37°C）。通过检测λex/λem = 320/405 nm处的荧光强度变化，计算IC₅₀值[1,4]
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| 细胞实验 |
体外培养的细胞性心脏肥大和纤维化[3]
大鼠新生心肌细胞和成纤维细胞通过酶促胶原酶消化法从1至2天大的Sprague-Dawley大鼠幼崽中获得，并按照我们实验室的常规方法制备用于体外测定。22通过掺入3[H]亮氨酸的AngII刺激（100 nmol/L）新生心肌细胞60小时来评估心肌细胞肥大。通过在新生儿心脏成纤维细胞中掺入3[H]脯氨酸48小时来测定AngII刺激的（100nmol/L）胶原合成。在刺激前，将细胞与缬沙坦、AHU377、LBQ657或缬沙坦+LBQ657（ARNi）预孵育1小时。使用的剂量范围和NEPi与ARB的比率旨在尽可能复制临床使用的LCZ696的剂量。这些药物是瑞士巴塞尔诺华公司的一份厚礼。此外，就在AngII刺激之前，将不同浓度的外源性B型钠尿肽（BNP）加入细胞培养基中，以评估NP信号直接增强的效果。实验重复2-4次，每次一式三份。 通过酶解胶原法从1-2日龄Sprague-Dawley乳鼠心脏获取新生大鼠心脏成纤维细胞和心肌细胞。 为评估对心脏纤维化的影响，通过[3H]脯氨酸掺入法测定AngII（100 nmol/L）刺激的新生心脏成纤维细胞48小时的胶原合成。 为评估对心脏肥大的影响，通过[3H]亮氨酸掺入法测定AngII（100 nmol/L）刺激的新生心肌细胞60小时的肥大情况。 细胞在刺激前与缬沙坦、AHU377、LBQ657或缬沙坦+LBQ657预孵育1小时。 |
| 动物实验 |
心肌梗死（MI）一周后，成年雄性Sprague-Dawley大鼠被随机分为两组，分别接受LCZ696（68 mg/kg体重，口服；MI-ARNi组，n=11）或载体（MI-载体组，n=6）治疗4周。MI五周后，与MI-载体组相比，MI-ARNi组大鼠的左心室舒张末期内径（超声心动图测量；9.7±0.2 mm vs. 10.5±0.3 mm）、左心室射血分数（60±2% vs. 47±5%）、舒张期室壁应变（0.23±0.02 vs. 0.13±0.02）和环形应变（-9.8±0.5% vs. -7.3±0.5%；所有P<0.05）均显著降低。左心室压力-容积环分析证实了左心室功能的改善。尽管梗死面积相似，但与MI-vehicle组相比，MI-ARNi组的心脏重量更低（P<0.01），且梗死周围及远端心肌的纤维化程度显著降低。采用血管紧张素II刺激心肌细胞对3[H]亮氨酸的掺入以及心肌成纤维细胞对3[H]脯氨酸的掺入分别评估心肌肥大和纤维化。LCZ696的脑啡肽酶抑制剂成分LBQ657抑制心肌肥大，但对纤维化无影响。LCZ696的血管紧张素受体阻滞剂成分缬沙坦则同时抑制心肌肥大和纤维化。双联缬沙坦+LBQ增强了缬沙坦的抑制作用，最高剂量完全消除了血管紧张素II介导的作用。[3]
我们研究了麻醉状态下正常血压大鼠的心房利钠肽（ANP）与血压之间的关系。我们研究了在有无AHU-377（LBQ657的酯类前药，也是LCZ696的成分之一）的情况下，ANP诱导的血浆cGMP升高与NEP抑制之间的关系。最后，我们利用遥测技术评估了AHU-377在清醒的Dahl-SS和DOCA-盐诱导的高血压模型中的降压作用[4]。 高血压模型：雄性Dahl-S大鼠（8周龄）喂食高盐饮食（8% NaCl）4周以诱导高血压。 沙库巴曲（30 或 100 mg/kg）每日口服一次，持续 2 周。每周通过尾套容积描记法测量收缩压 [4] - 心肌梗死模型：Sprague-Dawley 大鼠接受左冠状动脉结扎术。心肌梗死后 24 小时开始，沙库巴曲（68 mg/kg/天）或赋形剂口服给药，持续 4 周。采用超声心动图评估心脏功能，并用苦味酸-天狼星红染色法定量纤维化[3] 成年雄性Sprague-Dawley大鼠（6～8周龄，220～250 g）通过左前降支冠状动脉结扎术诱导心肌梗死（MI）。 MI后一周，将大鼠随机分为两组，分别接受为期4周的LCZ696（68 mg/kg体重，口服，同时递送缬沙坦和前药AHU377）或赋形剂治疗。 MI后5周，在安乐死和器官获取前，采用超声心动图和有创左心室导管检查评估心脏功能。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
沙库巴曲及其代谢物LBQ657的血浆峰浓度分别在0.5小时和2小时达到。食物对沙库巴曲或LBQ657的全身暴露量无临床影响。沙库巴曲的口服生物利用度>60%。值得注意的是，本复方制剂中的缬沙坦比其他市售缬沙坦具有更高的生物利用度。 52%至68%的沙库巴曲（主要以活性代谢物LBQ657的形式）经尿液排泄。 37%至48%的沙库巴曲（主要以LBQ657的形式）经粪便排出。 103 L 代谢/代谢物 沙库巴曲经酯酶代谢为LBQ657。在血浆中检测到低浓度（<10%）的羟基代谢物。 生物半衰期 沙库巴曲的半衰期为1.1至3.6小时，其代谢物LBQ657的半衰期为9.9至11.1小时。 - 口服吸收：沙库巴曲在大鼠体内口服吸收迅速，达峰时间（Tmax）为1.5-2小时。绝对生物利用度为 23%，活性代谢物 LBQ657 在 3 小时内达到 Cmax [4] - 代谢：沙库巴曲 被酯酶迅速水解为 LBQ657，后者占血浆中 NEP 抑制活性的 90% 以上。LBQ657 的终末半衰期为 12 小时 [4] - 排泄：约 83% 的剂量经胆汁排泄，17% 经尿液排泄。尿液中检测到的原药不足 10% [4] 口服后，LCZ696 代谢为活性血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦和非活性脑啡肽酶抑制剂前体 AHU377。 AHU377随后进一步裂解为活性脑啡肽酶抑制剂LBQ657。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭患者的大型前瞻性安慰剂对照试验中，通常未提及或列出ALT升高、严重肝脏不良事件或死亡病例。FDA对这些试验数据的临床审查显示，服用沙库巴曲缬沙坦的患者中有1.3%出现ALT或AST升高，而服用依那普利的患者中也有类似比例（1.0%），所有升高均被认为与治疗无关，可能是由于心力衰竭引起的充血性肝病所致。曾出现一例伴有转氨酶升高的黄疸病例，但该患者因肾功能恶化而停止联合治疗，并出现急性失代偿性心力衰竭。自沙库巴曲缬沙坦获批并广泛应用以来，至少有两例急性肝损伤的报告与其使用有关。这两例病例病情均较轻，停药后迅速缓解。尚不清楚该损伤是由沙库巴曲还是缬沙坦（或两者相互作用）引起的。缬沙坦与其他常用的血管紧张素受体阻滞剂一样，已知是急性肝损伤的罕见病因。潜在的心力衰竭和可能的充血性肝病的影响也是一个需要考虑的问题。报告的病例均未进行肝活检，也未再次服用该药物，而这些检查可能有助于明确因果关系。 可能性评分：D（可能是临床上明显的肝损伤的罕见病因，可能由缬沙坦而非沙库巴曲引起）。 妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 沙库巴曲在美国仅与缬沙坦联合使用。即使使用最低剂量的复方制剂，乳汁中的药物浓度也极低。如果最高剂量（4倍剂量）的沙库巴曲乳汁浓度与母亲剂量成正比，那么其浓度仍然会很低。在此剂量下未检测到缬沙坦，因此该复方制剂似乎不太可能影响哺乳婴儿。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 两名服用沙库巴曲24毫克和缬沙坦26毫克（Entresto）的妇女未观察到其母乳喂养婴儿出现任何症状。未报告其母乳喂养的程度。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白质结合 沙库巴曲及其代谢物LBQ657与血浆蛋白的结合率很高（94-97%）。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
药效学
在一项为期7天的缬沙坦对照研究中，与缬沙坦相比，沙库巴曲联合缬沙坦（Entresto）治疗射血分数降低（HFrEF）患者可显著增加非持续性钠排泄，增加尿cGMP水平，并降低血浆MR-proANP和NT-proBNP水平。在另一项为期21天的HFrEF患者研究中，该联合用药显著增加尿ANP和cGMP以及血浆cGMP水平，并降低血浆NT-proBNP、醛固酮和内皮素-1水平。临床研究表明，该联合用药对QTc间期无影响。 - 作用机制：沙库巴曲作为一种前体药物，可转化为选择性NEP抑制剂LBQ657。通过阻断脑啡肽酶 (NEP)，AHU377 可防止利钠肽（ANP、BNP）的降解，从而导致血管舒张、利钠和肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 的抑制 [1,4] - 治疗用途：已获准与缬沙坦 (LCZ696) 联合用于治疗射血分数降低的心力衰竭 (HFrEF)，可降低心血管死亡率和住院率 [3,4] - 临床药理学：在临床试验中，沙库巴曲/缬沙坦 (Entresto) 显著改善了 HFrEF 患者的运动能力和生活质量，与依那普利相比，心血管死亡风险降低了 20% [4] AHU377 是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂 (ARNi) 的前药成分。 LCZ696（后更名为沙库巴曲/缬沙坦）。 AHU377本身无活性，需要酶切才能形成有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ657。 LCZ696的双重作用（通过缬沙坦阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，并通过LBQ657抑制脑啡肽酶）旨在增强有益的利钠肽作用，同时阻断有害的血管紧张素II作用。 评估LCZ696的临床试验（PARADIGM-HF、PARAMOUNT）显示其在心力衰竭治疗中具有良好的疗效。 |
| 分子式 |
C24H29NO5
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|---|---|
| 分子量 |
411.49076
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| 精确质量 |
411.204
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| CAS号 |
149709-62-6
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| 相关CAS号 |
Sacubitril hemicalcium salt;1369773-39-6;Sacubitril-d4 hemicalcium salt;(2S,4S)-Sacubitril;149709-63-7;2R,4R-Sacubitril;766480-48-2;2R,4S-Sacubitril;761373-05-1;(Z)2S,4R-Sacubitril;Sacubitril sodium;149690-05-1;Sacubitril-d4;1884269-07-1;2S,4R-Sacubitril;2307668-79-5
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| PubChem CID |
9811834
|
| 外观&性状 |
White to light yellow solid
|
| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
656.9±55.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
351.1±31.5 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.1 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.549
|
| LogP |
3.96
|
| tPSA |
96.19
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
12
|
| 重原子数目 |
30
|
| 分子复杂度/Complexity |
550
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
O=C(CCC(O)=O)N[C@H](CC1=CC=C(C2=CC=CC=C2)C=C1)C[C@@H](C)C(OCC)=O
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| InChi Key |
PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H29NO5/c1-3-30-24(29)17(2)15-21(25-22(26)13-14-23(27)28)16-18-9-11-20(12-10-18)19-7-5-4-6-8-19/h4-12,17,21H,3,13-16H2,1-2H3,(H,25,26)(H,27,28)/t17-,21+/m1/s1
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| 化学名 |
4-[[(2S,4R)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-1-(4-phenylphenyl)pentan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid
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| 别名 |
LCZ696; AHU377; LCZ 696; AHU 377; LCZ696; AHU-377; Entresto
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~75 mg/mL (~182.26 mM)
H2O : ~0.67 mg/mL (~1.63 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4302 mL | 12.1510 mL | 24.3019 mL | |
| 5 mM | 0.4860 mL | 2.4302 mL | 4.8604 mL | |
| 10 mM | 0.2430 mL | 1.2151 mL | 2.4302 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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