| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| 5g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
NEP (neprilysin) (IC50 = 5 nM)
- NEP Inhibition: Sacubitril (AHU-377) potently inhibited recombinant human NEP with an IC₅₀ of 5 nM, measured using a fluorescence resonance energy transfer (FRET) assay. The active metabolite LBQ657 showed comparable activity (IC₅₀ = 3 nM) [3] - Natriuretic Peptide Stabilization: In human plasma, Sacubitril (10 μM) increased the half-life of atrial natriuretic peptide (ANP) from 2.1 to 6.8 minutes, consistent with NEP inhibition [3] Brain natriuretic peptide-degrading peptides, including brain natriuretic peptide (BNP), atrial natriuretic peptide (ANP), and natriuretic peptide (NP), are more abundant when sacubitril is present [2]. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
- NEP抑制活性：沙库巴曲（AHU-377）通过荧光共振能量转移（FRET）实验显示，对重组人NEP的IC₅₀为5 nM，其活性代谢产物LBQ657活性相当（IC₅₀ = 3 nM）[3]
- 利钠肽稳定作用：在人血浆中，沙库巴曲（10 μM）将心房利钠肽（ANP）的半衰期从2.1分钟延长至6.8分钟，证实其对NEP的抑制作用[3] 当沙库巴曲存在时，脑钠肽降解肽，包括脑钠尿肽（BNP）、心房钠尿肽（ANP）和利钠肽（NP）更加丰富[2]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
- 抗高血压作用：在高盐饮食诱导的Dahl-S高血压大鼠模型中，沙库巴曲（30–100 mg/kg口服）呈剂量依赖性降低收缩压22–35 mmHg。该效应可被NEP激活剂硫代芬（thiorphan）完全逆转[1]
- 尿钠排泄增强：在麻醉犬中，静脉注射沙库巴曲（1 mg/kg）使尿钠排泄量从17.3 ± 3.6 μequiv·kg⁻¹·min⁻¹增至199.5 ± 18.4 μequiv·kg⁻¹·min⁻¹，同时血浆环鸟苷酸（cGMP）水平升高3倍[3] - 心脏重塑预防：在心肌梗死后大鼠中，沙库巴曲（68 mg/kg/天口服）使左心室舒张末期内径减少7.6%，射血分数增加27.7%，显著改善心脏功能。这与心肌纤维化和肥厚减轻相关[3] 沙库巴曲（3、10 和 30 mg/kg，口服）预处理可使血压正常大鼠中 ANP 诱导的血浆 cGMP 水平分别升高 2.4、3.3 和 4.0 倍（与媒介物相比，4 小时 AUC）[1]。在 Dahl-SS 大鼠中，沙库巴曲钠（30 和 100 mg/kg，PO）具有剂量依赖性抗高血压作用 [1]。 在血压正常的大鼠中，预先口服给予 AHU-377（3、10和30 mg/kg）可使心房钠尿肽诱发的血浆cGMP水平分别提高2.4、3.3和4.0倍（4小时AUC，与溶剂对照组相比）。 在清醒的Dahl盐敏感性高血压大鼠中，口服 AHU-377（30和100 mg/kg）产生了剂量依赖性的降压作用。 在清醒的DOCA-盐高血压大鼠中，AHU-377 在相同剂量下仅引起平均动脉压的轻微下降，尽管在最高测试剂量（100 mg/kg，口服）下估计的脑啡肽酶占有率超过95%。其在Dahl-SS大鼠中的降压效果比在DOCA-盐大鼠中更显著。 |
| 酶活实验 |
- NEP活性实验：将重组人NEP与沙库巴曲（0.1–100 nM）在含荧光底物Mca-RPPGFSAFK(Dnp)-OH的缓冲液中孵育30分钟（37°C）。通过检测λex/λem = 320/405 nm处的荧光强度变化，计算IC₅₀值[3]
开发和美国食品药品监督管理局批准LCZ-696的基本原理是基于血管紧张素II受体阻滞剂缬沙坦和中性内肽酶（奈普赖氨酸）抑制剂AHU-377治疗高血压和HF的相加效应的概念。这些药物的协同作用源于缬沙坦通过阻断血管紧张素Ⅱ1型受体的血管舒张作用，以及钠尿肽心房钠尿肽和B型钠尿肽（BNP）通过阻止其与奈普赖素的分解代谢导致环磷酸鸟苷增加而发挥的作用。奈普赖氨酸的这种作用与增加的钠尿、利尿和全身血管舒张有关，因为这些肽已被证明具有强大的利尿、利钠素和血管舒张作用。此外，它还降低了N末端前BNP的水平。因此，LCZ-696的给药可显著降低左心室压力和体积过载引起的壁应力，如高血压和HF的重要成分N末端前-BNP的减少所示，它是安全的、耐受性良好的，几乎没有咳嗽和血管性水肿[3]。 |
| 动物实验 |
我们测定了麻醉状态下正常血压大鼠的心房利钠肽 (ANP) 与血压之间的关系。我们研究了在有无 AHU-377（LBQ657 的酯类前药，也是 LCZ696 的成分之一）的情况下，NEP 抑制与 ANP 诱导的血浆 cGMP 升高之间的关系。最后，我们利用遥测技术评估了 AHU-377 在清醒状态下的 Dahl-SS 大鼠和 DOCA 盐诱导高血压模型中的降压作用 [1]。
- 高血压模型：雄性 Dahl-S 大鼠（8 周龄）喂食高盐饮食（8% NaCl）4 周以诱导高血压。沙库巴曲（30 或 100 mg/kg）每日口服一次，持续 2 周。每周通过尾套容积描记法测量收缩压[1] - 心肌梗死模型：Sprague-Dawley 大鼠接受左冠状动脉结扎术。心肌梗死后 24 小时开始，口服给予沙库巴曲（68 mg/kg/天）或赋形剂，持续 4 周。通过超声心动图评估心脏功能，并通过苦味酸-天狼星红染色定量纤维化[3] 在麻醉的正常血压大鼠中测定心房利钠肽 (ANP) 与血压之间的关系。静脉注射ANP，剂量分别为0.1、1、10和100 μg/kg，并测量其对平均动脉压（MAP）、利尿以及血浆和尿液cGMP水平的影响。 通过在ANP刺激前预先口服给予正常血压大鼠AHU-377，剂量分别为3、10和30 mg/kg，来研究脑啡肽酶抑制剂的作用。然后评估ANP诱导的血浆cGMP水平的增加情况。 使用遥测技术连续监测血压，在清醒的Dahl-SS和DOCA盐诱导的高血压大鼠中评估AHU-377的降压作用。大鼠口服给予AHU-377，剂量分别为30和100 mg/kg。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
口服吸收：沙库巴曲在大鼠体内口服吸收迅速，达峰时间（Tmax）为1.5-2小时。绝对生物利用度为23%，活性代谢物LBQ657在3小时内达到血药浓度峰值（Cmax）[3]
- 代谢：沙库巴曲被酯酶迅速水解为LBQ657，后者占血浆中NEP抑制活性的90%以上。LBQ657的终末半衰期为12小时[3] - 排泄：约83%的剂量经胆汁排泄，17%经尿液排泄。尿液中检测到的母体药物含量低于10%[3] AHU-377被描述为LBQ657的酯类前药，是双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂LCZ696的组成部分。 在DOCA盐诱导的高血压大鼠模型中，最高测试剂量的AHU-377（100 mg/kg，口服）使估计的脑啡肽酶占有率达到>95%。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
LCZ-696（沙库巴曲/缬沙坦）是一种双效分子，由血管紧张素II（Ang II）受体阻滞剂缬沙坦和中性内肽酶抑制剂AHU-377组成，对高血压和心力衰竭（HF）患者具有显著的疗效。近期多项研究表明，LCZ-696在治疗高血压和心力衰竭方面比缬沙坦更有效。LCZ-696的研发和获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的理论基础是Ang II受体阻滞剂缬沙坦和中性内肽酶（脑啡肽酶）抑制剂AHU-377在治疗高血压和心力衰竭方面具有叠加效应。这些药物的协同作用源于缬沙坦通过阻断血管紧张素II 1型受体而产生的血管舒张作用，以及利钠肽（包括心房利钠肽和B型利钠肽）通过抑制脑啡肽酶的分解代谢而发挥的作用，从而增加环磷酸鸟苷（cGMP）的水平。脑啡肽酶的这种作用与利钠、利尿和全身血管舒张的增加有关，因为这些肽已被证实具有强效的利尿、利钠和血管舒张作用。此外，它还能降低N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）的水平。因此，LCZ-696 的给药可显著降低左心室压力和容量负荷引起的壁应力，这可由 N 末端脑钠肽前体 (NT-proBNP) 的降低来证明，NT-proBNP 和 NT-proBNP 都是高血压和心力衰竭的重要成分。LCZ-696 安全、耐受性良好，几乎不引起咳嗽和血管性水肿[3]。
- 作用机制：沙库巴曲 作为一种前药，可转化为 LBQ657，一种选择性 NEP 抑制剂。通过阻断脑啡肽酶（NEP），AHU-377 可防止利钠肽（ANP、BNP）的降解，从而导致血管舒张、利钠作用，并抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）[3]。 - 治疗用途：已获准与缬沙坦（LCZ696）联合用于治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF），可降低心血管死亡率和住院率[3]。 - 临床药理学：在临床试验中，沙库巴曲/缬沙坦（Entresto）显著改善了 HFrEF 患者的运动能力和生活质量，与依那普利相比，心血管死亡风险降低了 20%[3]。 AHU-377 是一种强效的脑啡肽酶抑制剂（NEPi），可防止利钠肽的降解，从而激活参与血管舒张、利钠作用的 cGMP 信号通路。调节血容量和血压。 本研究比较了其在两种容量依赖性高血压大鼠模型中的疗效：Dahl盐敏感性（遗传模型）和DOCA-盐（诱导模型）。 结果证实了利钠肽系统在血压控制中的作用，并且通过抑制NEP增强其活性可发挥降压作用。 Dahl-SS大鼠模型对脑啡肽酶抑制剂的敏感性高于DOCA-盐模型，提示其可能是测试NEP抑制剂疗效的更佳模型。 |
| 分子式 |
C24H28NNAO5
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|---|---|
| 分子量 |
433.472598075867
|
| 精确质量 |
433.187
|
| 元素分析 |
C, 66.50; H, 6.51; N, 3.23; Na, 5.30; O, 18.45
|
| CAS号 |
149690-05-1
|
| 相关CAS号 |
Sacubitril;149709-62-6;Sacubitril hemicalcium salt;1369773-39-6;Sacubitril-d4 hemicalcium salt;Sacubitril-d4;1884269-07-1; 149690-05-1 (sodium) 936623-90-4 (Valsarta + sacubitril); 936623-90-4 ; 137862-53-4
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| PubChem CID |
23707568
|
| 外观&性状 |
Brown solid
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| LogP |
4.547
|
| tPSA |
99.02
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
12
|
| 重原子数目 |
31
|
| 分子复杂度/Complexity |
556
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
|
| SMILES |
[Na+].O(CC)C([C@H](C)C[C@@H](CC1C=CC(C2C=CC=CC=2)=CC=1)NC(CCC(=O)[O-])=O)=O
|
| InChi Key |
RRTBVEJIZWGATF-JKSHRDEXSA-M
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H29NO5.Na/c1-3-30-24(29)17(2)15-21(25-22(26)13-14-23(27)28)16-18-9-11-20(12-10-18)19-7-5-4-6-8-19;/h4-12,17,21H,3,13-16H2,1-2H3,(H,25,26)(H,27,28);/q;+1/p-1/t17-,21+;/m1./s1
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| 化学名 |
sodium 4-(((2S,4R)-1-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxopentan-2-yl)amino)-4-oxobutanoate
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| 别名 |
AHU377; LCZ696; AHU 377; Sacubitril sodium; 149690-05-1; AHU-377 sodium salt; Ahu-377 sodium; UNII-MOP72GEP8Z; MOP72GEP8Z; SACUBITRIL SODIUM [MI]; DTXSID90164362; AHU-377; Entresto.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: >10 mM
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3070 mL | 11.5348 mL | 23.0696 mL | |
| 5 mM | 0.4614 mL | 2.3070 mL | 4.6139 mL | |
| 10 mM | 0.2307 mL | 1.1535 mL | 2.3070 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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