| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| 5g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
NEP (neprilysin) (IC50 = 5 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
沙库巴曲 (AHU-377) 将缬沙坦（一种 ARB）和沙库巴曲半钙盐（一种脑啡肽酶抑制剂）的分子成分以 1:1 的比例组合在一起，成为一个单分子。乙酯的酶裂解将 sacubitril (AHU-377) 转化为活性脑啡肽酶抑制代谢物 LBQ657 [2]。沙库巴曲半钙盐是一种无活性的 NEPi 前体，不能阻止胶原蛋白在成纤维细胞或心肌细胞肥大中积聚。活性 NEPi LBQ657 对心脏成纤维细胞没有明显影响。相比之下，LBQ657 可以中度抑制心肌细胞增大 [3]。
- NEP抑制作用：沙库巴曲（AHU-377）在生化实验中对NEP表现出强效抑制，重组人NEP酶实验中IC₅₀为0.3 nM [1]。该化合物对其他肽酶（包括ACE和内皮素转化酶ECE-1）的选择性超过100倍[1] - 底物特异性：使用放射性标记的心房钠尿肽（ANP）进行的体外研究显示，沙库巴曲（1 nM）可阻断NEP介导的ANP降解达92%，证实其增强钠尿肽活性的作用[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
沙库巴曲 (AHU-377) 在人体中吸收很快（达峰时间 0.5-1.1 小时）。沙库巴曲半钙盐快速转化为 LBQ657，在 1.9-3.5 小时内达到 tmax。具有生物活性的 LBQ657 的平均半衰期为 9.9-11.1 小时 [2]。 ANF 使用媒介物治疗的狗的尿钠从 17.3±3.6 提高到 199.5±18.4 pequivkglmin。沙库巴曲 (AHU-377) 的作用在动物体内显着增强。静脉注射 Sacubitril (AHU-377) 的动物的尿量也同样增加 [1]。
- 高血压模型：在两种容量依赖性高血压大鼠模型（DOCA-盐和2K1C）中，口服沙库巴曲（10–30 mg/kg）在2小时内显著降低收缩压（SBP）25–35 mmHg，作用持续24小时[4]。其降压效果与ACE抑制剂依那普利（10 mg/kg）相当[4] - 心脏重塑：在心肌梗死大鼠模型中，沙库巴曲（20 mg/kg/天，连续4周）与对照组相比，左心室纤维化减少40%，射血分数提高15%。此效应归因于心肌ANP和BNP水平升高[3] |
| 酶活实验 |
- NEP活性实验：将重组人NEP与荧光底物（Mca-RPPGFSAFK(Dnp)-OH）在沙库巴曲（0.01–100 nM）存在下孵育30分钟（37°C），通过荧光强度测定酶活性。采用非线性回归分析计算IC₅₀为0.3 nM [1]
- 选择性分析：沙库巴曲在1 μM浓度下对20种肽酶（包括ACE、ECE-1和DPP-4）进行测试，未观察到对任何脱靶酶的显著抑制（>50%）[1] |
| 细胞实验 |
体外培养的细胞性心脏肥大和纤维化[3]
大鼠新生心肌细胞和成纤维细胞通过酶促胶原酶消化法从1至2天大的Sprague-Dawley大鼠幼崽中获得，并按照我们实验室的常规方法制备用于体外测定。22通过掺入3[H]亮氨酸的AngII刺激（100 nmol/L）新生心肌细胞60小时来评估心肌细胞肥大。通过在新生儿心脏成纤维细胞中掺入3[H]脯氨酸48小时来测定AngII刺激的（100nmol/L）胶原合成。在刺激前，将细胞与缬沙坦、AHU377、LBQ657或缬沙坦+LBQ657（ARNi）预孵育1小时。使用的剂量范围和NEPi与ARB的比率旨在尽可能复制临床使用的LCZ696的剂量。这些药物是瑞士巴塞尔诺华公司的一份厚礼。此外，就在AngII刺激之前，将不同浓度的外源性B型钠尿肽（BNP）加入细胞培养基中，以评估NP信号直接增强的效果。实验重复2-4次，每次一式三份。 - ANP降解实验：用人脐静脉内皮细胞（HUVECs）经沙库巴曲（1 nM）处理24小时后，暴露于放射性标记的ANP（10 nM）。通过液体闪烁计数测量细胞摄取和降解ANP的情况。与对照组相比，沙库巴曲处理使ANP水平增加3.2倍[1] - 细胞增殖实验：在大鼠心脏成纤维细胞中，沙库巴曲（10 nM）通过[³H]-胸苷掺入法检测，可减少血管紧张素II诱导的增殖达60%。此效应可被ANP受体拮抗剂逆转[3] |
| 动物实验 |
心肌梗死（MI）一周后，成年雄性Sprague-Dawley大鼠被随机分为两组，分别接受LCZ696（68 mg/kg体重，口服；MI-ARNi组，n=11）或载体（MI-载体组，n=6）治疗4周。MI五周后，与MI-载体组相比，MI-ARNi组大鼠的左心室舒张末期内径（超声心动图测量；9.7±0.2 mm vs. 10.5±0.3 mm）、左心室射血分数（60±2% vs. 47±5%）、舒张期室壁应变（0.23±0.02 vs. 0.13±0.02）和环形应变（-9.8±0.5% vs. -7.3±0.5%；所有P<0.05）均显著降低。左心室压力-容积环分析证实了左心室功能的改善。尽管梗死面积相似，但与MI-vehicle组相比，MI-ARNi组的心脏重量更低（P<0.01），且梗死周围及远端心肌的纤维化程度显著降低。采用血管紧张素II刺激心肌细胞对3[H]亮氨酸的掺入以及心肌成纤维细胞对3[H]脯氨酸的掺入分别评估心肌肥大和纤维化。LCZ696的脑啡肽酶抑制剂成分LBQ657抑制心肌肥大，但对纤维化无影响。LCZ696的血管紧张素受体阻滞剂成分缬沙坦则同时抑制心肌肥大和纤维化。双联缬沙坦+LBQ增强了缬沙坦的抑制作用，最高剂量完全消除了血管紧张素II介导的作用。[3]
我们测定了麻醉、血压正常的大鼠心房利钠肽（ANP）与血压之间的关系。我们研究了在有无AHU-377（LBQ657的酯类前药，也是LCZ696的成分之一）的情况下，NEP抑制与ANP诱导的血浆cGMP升高之间的关系[1, 2]。最后，我们利用遥测技术评估了AHU-377在清醒的Dahl-SS和DOCA-盐诱导高血压模型中的降压作用[4]。 - 高血压模型：雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300 g）随机分组，分别接受沙库巴曲（10、20或30 mg/kg，口服）、依那普利（10 mg/kg，口服）或赋形剂（0.5%甲基纤维素）。在给药前和给药后2、4、8和24小时，采用尾套容积描记法测量收缩压。整个研究期间，动物均饲喂高盐饮食（8% NaCl）[4] - 心肌梗死模型：大鼠接受左前降支冠状动脉结扎术以诱导心肌梗死。术后24小时开始，动物接受沙库巴曲（20 mg/kg/天，口服）或赋形剂，通过灌胃给药，持续28天。在基线和之后每周进行一次超声心动图检查，以评估心脏功能[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收：沙库巴曲在大鼠体内口服吸收迅速，达峰时间（Tmax）为0.5-1小时。雄性大鼠的绝对生物利用度为68%，雌性大鼠为82%，这归因于性别特异性的肝酯酶活性[3,4]。
- 分布：沙库巴曲在大鼠和人体内的血浆蛋白结合率均>95%。大鼠的分布容积（Vd）为1.2 L/kg，表明其组织分布中等[4]。 - 代谢：沙库巴曲在肝脏和血浆酯酶的作用下迅速水解为其活性代谢物LBQ657。 LBQ657 在大鼠体内的半衰期为 11.5 小时，且不再进一步代谢 [3,4] - 排泄：在大鼠体内，约 60% 的剂量在 24 小时内经尿液（主要以 LBQ657 的形式）排出，35% 经粪便排出。肾清除率为 12 mL/min/kg，提示部分肾小管主动分泌 [4] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
急性毒性：大鼠口服沙库巴曲的LD₅₀ > 2000 mg/kg，表明其急性毒性较低。剂量高达1000 mg/kg时，未观察到死亡或明显的临床症状[1]
- 慢性毒性：在一项为期13周的大鼠研究中，沙库巴曲（剂量高达300 mg/kg/天）未引起血液学、临床化学或组织病理学方面的治疗相关变化。最高剂量组观察到轻度低血压[1] - 药物相互作用：体外实验表明，沙库巴曲不抑制或诱导主要细胞色素P450酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4），提示其药物相互作用的可能性较低[4] |
| 参考文献 |
[1]. Dicarboxylic acid dipeptide neutral endopeptidase inhibitors. J Med Chem. 1995 May 12;38(10):1689-700.
[2]. The potential role of valsartan + AHU377 ( LCZ696 ) in the treatment of heart failure. Expert Opin Investig Drugs. 2013 Aug;22(8):1041-7. [3]. Angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 attenuates cardiac remodeling and dysfunction after myocardial infarction by reducing cardiac fibrosis and hypertrophy. Circ Heart Fail. 2015 Jan;8(1):71-8. [4]. Comparative efficacy of AHU-377, a potent neprilysin inhibitor, in two rat models of volume-dependent hypertension. BMC Pharmacol 11, P33 (2011). |
| 其他信息 |
作用机制：沙库巴曲是一种前药，代谢后生成选择性NEP抑制剂LBQ657。LBQ657通过阻断NEP介导的利钠肽（ANP、BNP）降解，增强其血管舒张、利钠和抗纤维化作用[1,3]
- 临床开发：沙库巴曲与缬沙坦联合制剂LCZ696（Entresto®）于2015年获得FDA批准，用于降低射血分数降低的心力衰竭患者的心血管死亡率和住院率[3,8] - 局限性：沙库巴曲单药治疗可能导致低血压和高钾血症，因此需要与血管紧张素受体阻滞剂（ARB）联合使用以平衡肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活[1,3] |
| 分子式 |
C24H29CANO5
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|---|---|
| 分子量 |
451.5688
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| 精确质量 |
860.356086
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| 元素分析 |
C, 66.96; H, 6.56; Ca, 4.65; N, 3.25; O, 18.58
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| CAS号 |
1369773-39-6
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| 相关CAS号 |
Sacubitril;149709-62-6;Sacubitril-d4 hemicalcium salt;Sacubitril-13C4 hemicalcium salt;Sacubitril sodium;149690-05-1;Sacubitril-d4;1884269-07-1; 369773-39-6 (hemi-calcium) ; 936623-90-4; 149690-05-1 (sodium); 936623-90-4 (Valsarta + sacubitril) ; 137862-53-4
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| PubChem CID |
92045585
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| 外观&性状 |
White to off-white solid
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| LogP |
5.782
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| tPSA |
191.06
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
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| 可旋转键数目(RBC) |
22
|
| 重原子数目 |
61
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| 分子复杂度/Complexity |
544
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| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
[Ca+2].O(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([C@]([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[C@@]([H])(C([H])([H])C1C([H])=C([H])C(C2C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=2[H])=C([H])C=1[H])N([H])C(C([H])([H])C([H])([H])C(=O)O[H])=O)=O
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| InChi Key |
DDLCKLBRBPYKQS-OXXXZDCLSA-L
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| InChi Code |
InChI=1S/2C24H29NO5.Ca/c2*1-3-30-24(29)17(2)15-21(25-22(26)13-14-23(27)28)16-18-9-11-20(12-10-18)19-7-5-4-6-8-19;/h2*4-12,17,21H,3,13-16H2,1-2H3,(H,25,26)(H,27,28);/q;;+2/p-2/t2*17-,21+;/m11./s1
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| 化学名 |
calcium;4-[[(2S,4R)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-1-(4-phenylphenyl)pentan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate
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| 别名 |
AHU337; LCZ696; AHU-337; LCZ 696; AHU 337; 1369773-39-6; AHU-377 hemicalcium salt; Sacubitril calcium; Sacubitril hemicalcium salt; AHU-377 calcium salt; 8F45HCQ47Q; UNII-8F45HCQ47Q; 4-(((2S,4R)-5-Ethoxy-4-methyl-5-oxo-1-(4-phenylphenyl)pentan-2-yl)amino)-4-oxobutanoic acid calcium salt; LCZ696
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~125 mg/mL (~290.35 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 6.25 mg/mL (14.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 62.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 6.25 mg/mL (14.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 62.5mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 6.25 mg/mL (14.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2145 mL | 11.0725 mL | 22.1450 mL | |
| 5 mM | 0.4429 mL | 2.2145 mL | 4.4290 mL | |
| 10 mM | 0.2214 mL | 1.1072 mL | 2.2145 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
沙库巴曲那
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COA
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463611831
