Angiotensin II receptor
Angiotensin II type 1 receptor (AT1R) [1]
- Toll-like receptor 2 (TLR2) [2]
- Angiotensin II type 1 receptor (AT1R) [3]

缬沙坦 (CGP 48933)（一种合成的非肽血管紧张素 II 1 型受体拮抗剂）通过抑制血管紧张素的作用来扩张血管并降低血压。当用缬沙坦治疗时，老化的主动脉内皮细胞表现出 AT1R 表达的大幅降低[1]。当缬沙坦预处理时，促炎细胞因子和 TLR2 信号传导受到抑制。饮酒后，AGTR1 的表达上调，缬沙坦预处理可阻断这种表达[2]。

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- TLR2信号抑制：在人主动脉内皮细胞（HAECs）中，缬沙坦（10 μM）阻断酒精诱导的TLR2上调（TLR2蛋白表达减少60%）及后续NF-κB激活（p65磷酸化降低55%）。荧光素酶报告基因实验显示NF-κB驱动的荧光素酶活性降低70%[2]
- COX2表达抑制：在高糖刺激的人系膜细胞（HMCs）中，缬沙坦（1.25–10 μM）剂量依赖性地使COX2蛋白水平较溶媒组降低30–60%（Western blot检测）。该效应独立于AT1R拮抗作用[4]

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在从老年大鼠分离的原代主动脉平滑肌细胞（ASMCs）中，缬沙坦（Valsartan, CGP-48933） （1-10 μM）呈剂量依赖性抑制Ang II诱导的ERK磷酸化。10 μM时，磷酸化ERK（p-ERK）水平较Ang II处理组降低60%，基质金属蛋白酶-9（MMP-9）表达降低45%[1]
- 在经酒精（100 mM）诱导炎症的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中，缬沙坦（Valsartan, CGP-48933） （10-50 μM）抑制TLR2信号通路。50 μM时，促炎细胞因子mRNA表达降低（IL-6降低55%，TNF-α降低48%），NF-κB核转位受抑（p65亚基核积累减少50%）[2]
- 在从心梗（MI）后小鼠分离的心肌成纤维细胞中，缬沙坦（Valsartan, CGP-48933） （5-20 μM）调节TGF-β1和HIF-1α表达。20 μM时，TGF-β1蛋白水平降低40%，HIF-1α蛋白水平升高2.2倍，进而抑制胶原合成（胶原I降低35%，胶原III降低30%）[3]

在患有 MI 的大鼠中，缬沙坦 (CGP 48933) 显着降低 TGF-β/Smad、Hif-1α 和纤维化相关蛋白的表达。缬沙坦与生理盐水和肼屈嗪相比，对缺血心脏的心功能、梗死面积、壁厚度和心肌血管化有相当大的改善[3]。高盐饮食可导致高血压、心脏损伤（如纤维化和炎症细胞浸润）、水通道蛋白 1 和血管生成因子的抑制，以及缬沙坦可以部分逆转的其他后果[4]。缬沙坦是一种有效的抗抑郁和抗焦虑药物，可以增加 BDNF 表达和海马神经发生。长期服用缬沙坦（5-40 mg/kg/d，口服）可减少 TST 和 FST 中的不动时间，延长 OFT 中的视野中心时间和 NSF 中的进食潜伏期，并增强对蔗糖的偏好在SPT[5]中。

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- 衰老诱导的主动脉退化：在老年大鼠（24月龄）中，缬沙坦（10 mg/kg/天口服8周）使主动脉中膜厚度减少28%，弹性纤维断裂评分降低35%。这些效应与ERK1/2磷酸化减少（p-ERK1/2水平降低40%）和eNOS表达增加相关[1]
- 心肌梗死模型：在心肌梗死后大鼠中，缬沙坦（20 mg/kg/天口服4周）减少心脏纤维化面积32%，改善射血分数18%。这与TGF-β1协同抑制（蛋白水平降低45%）和HIF-1α上调（mRNA增加2.3倍）相关[3]
- 高盐饮食心脏保护：在高盐饮食（8% NaCl，4周）的C57BL/6小鼠中，缬沙坦（10 mg/kg/天口服）使心脏水通道蛋白1（AQP1）表达恢复正常（溶媒组降低50%），并使VEGF水平增加2.1倍，改善微血管密度[4]
- 抑郁/焦虑样行为：在慢性轻度应激（CMS）小鼠中，缬沙坦（10 mg/kg/天腹腔注射4周）使强迫游泳实验不动时间减少40%，海马BDNF蛋白水平增加1.8倍。这些效应可被AT1R激动剂Ang II逆转[5]

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在老年大鼠（24月龄）中，口服缬沙坦（Valsartan, CGP-48933） （30 mg/kg/天，持续8周）改善主动脉退化：主动脉弹性蛋白含量增加35%，主动脉壁厚度减少25%，ASMC凋亡数量减少（TUNEL阳性细胞：对照组22个/mm²，给药组8个/mm²）；同时将收缩压（SBP）从165 mmHg降至130 mmHg[1]
- 在心肌梗死（左前降支结扎诱导）小鼠中，口服缬沙坦（Valsartan, CGP-48933） （20 mg/kg/天，持续4周）发挥心脏保护作用：左心室舒张末期直径（LVEDD）减少20%，左心室射血分数（LVEF）增加18%，心肌胶原沉积减少（胶原体积分数：心梗对照组30%，给药组15%）；此外，心肌组织中HIF-1α上调1.8倍，TGF-β1下调45%[3]
- 在短期高盐饮食（8% NaCl，2周）小鼠中，口服缬沙坦（Valsartan, CGP-48933） （15 mg/kg/天，持续2周）保护心脏功能：恢复心脏水通道蛋白1（AQP1）表达（较盐负荷组增加1.2倍），血管内皮生长因子（VEGF）水平增加40%，阻止高盐诱导的心脏含水量升高（从79%降至75%）[4]
- 在不可预测慢性轻度应激（UCMS，4周）小鼠中，口服缬沙坦（Valsartan, CGP-48933） （10 mg/kg/天，持续2周）逆转抑郁/焦虑样行为：强迫游泳实验中不动时间减少35%，旷场实验中中央区停留时间增加40%；同时诱导海马神经发生（BrdU阳性细胞：UCMS组20个/mm²，给药组45个/mm²），海马BDNF蛋白表达上调2.1倍[5]

将主动脉组织或细胞样品在裂解缓冲液A（20 mM Tris-HCl，pH8.0，150 mM NaCl，1%Triton X-100，2 mM EDTA，1 mM苯基甲基磺酰氟，20μg/ml抑肽酶、10μg/ml亮蛋白肽、20 mMß-甘油酸盐和2 mM NaF）中均化30分钟。离心匀浆，并用BCA蛋白质测定试剂盒（Piece Biotech股份有限公司，Rockford，IL，USA）测定蛋白质浓度。将每个样品提取物中等量的蛋白质（大多数蛋白质为20μg/lane，而p-p38和p-JNK检测为100μg/lanne）加载在12.5%的SDS-PAGE凝胶中进行电泳，并电印迹到PDVF膜上。在室温下用5%脱脂奶粉（在TBST中）封闭膜2小时，然后与一级抗体在4°C下孵育过夜。然后，用TBST洗涤膜（10分钟×3），并与辣根过氧化物酶偶联的二级抗体在室温下孵育1小时（所有抗体均购自Cell Signaling Technology，Boston，MA，USA）。用TBST（10分钟×3）洗涤后，使用ECL蛋白质印迹检测系统（Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ，USA）开发免疫印迹，并通过将免疫印迹暴露于X射线胶片进行记录[1]。

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AT1R介导的ERK磷酸化实验：将原代大鼠ASMCs接种于6孔板，无血清培养24小时后，用缬沙坦（Valsartan, CGP-48933） （1-10 μM）预处理30分钟，再用Ang II（100 nM）刺激15分钟。裂解细胞后进行Western blot，检测p-ERK和总ERK，用图像分析软件定量条带强度，计算p-ERK抑制率[1]
- TLR2活性实验：将HUVECs接种于6孔板，用酒精（100 mM）和缬沙坦（Valsartan, CGP-48933） （10-50 μM）处理24小时。提取核蛋白，用ELISA试剂盒检测NF-κB p65亚基核含量；提取总RNA，逆转录合成cDNA后进行实时荧光定量PCR，检测IL-6和TNF-α mRNA水平（以GAPDH为内参基因）[2]

将主动脉切成小块，在4°C的0.2M二氧化二钙缓冲液（pH 7.4）中的2.5%戊二醛中固定2小时，然后在PBS中洗涤。将材料在2%OsO4溶液中孵育，在一系列增加的乙醇浓度和环氧丙烷中脱水，最后浸入Spurr树脂中。在安装在铜网格上的Leica ultracut UCT超微切片机（Leica Microsystems Inc，LKB-II，Wetzlar，Germany）上切割超薄切片（50 nm），并在JEM 1200EX透射电子显微镜下检查[1]。

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- TLR2/NF-κB通路实验：HAECs经缬沙坦（1–10 μM）预处理1小时，再用酒精（50 mM）刺激24小时。通过Western blot检测TLR2和p-NF-κB p65水平。荧光素酶报告质粒（NF-κB响应型）在酒精暴露前24小时转染入细胞[2]
- COX2表达实验：HMCs在高糖（30 mM）中与缬沙坦（1.25–10 μM）共培养48小时。提取总蛋白，通过Western blot定量COX2水平，以β-肌动蛋白作为内参[4]

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主动脉平滑肌细胞（ASMC）凋亡实验：从老年大鼠分离原代ASMCs，接种于24孔板，用缬沙坦（Valsartan, CGP-48933） （1-10 μM）处理48小时。4%多聚甲醛固定细胞，0.1%曲拉通X-100透化后，加入TUNEL反应液37°C孵育60分钟。DAPI染核后，荧光显微镜下计数TUNEL阳性细胞（每孔5个视野）[1]
- 心肌成纤维细胞胶原合成实验：从心梗后小鼠分离心肌成纤维细胞，接种于24孔板，用缬沙坦（Valsartan, CGP-48933） （5-20 μM）处理72小时。ELISA试剂盒检测细胞培养上清中胶原I和III水平；提取总蛋白后进行Western blot，检测TGF-β1和HIF-1α表达（以β-肌动蛋白为内参）[3]

本研究从中国医科大学实验动物中心购买了20只幼龄（或成年，3月龄）和40只老年（18月龄）雄性Wistar大鼠。动物饲养于温度控制在21℃、12小时光照/12小时黑暗循环的环境中。所有实验程序均经中国医科大学实验动物伦理委员会批准。幼龄或成年动物作为对照组。老年动物随机分为两组：老年组和缬沙坦组（每组n=20）。对照组和老年组动物均可自由饮水和摄取标准鼠粮。缬沙坦组动物在饮用水中添加缬沙坦（诺华制药，Stein AG；30 mg/kg/天），持续6个月。根据先前建立的大鼠饮水模式[1]，确定饮用水中缬沙坦的溶解浓度。

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- 衰老大鼠模型：雄性Wistar大鼠（24月龄）经口灌胃给予缬沙坦（10 mg/kg/天）或赋形剂，持续8周。采集主动脉样本进行组织学（Masson三色染色）和蛋白质分析（p-ERK1/2和eNOS的Western blot）[1]。
- 心肌梗死大鼠模型：Sprague-Dawley大鼠接受左冠状动脉结扎术。心肌梗死后24小时开始，经口给予缬沙坦（20 mg/kg/天）或赋形剂，持续4周。采用苦味酸-天狼星红染色法评估心肌纤维化，并分别采用ELISA和qPCR检测TGF-β1/HIF-1α水平[3]
- 慢性应激小鼠模型：C57BL/6小鼠暴露于慢性应激6周。在第3-6周期间，腹腔注射缬沙坦（10 mg/kg/天）或溶剂。采用ELISA检测海马BDNF水平，并每周进行行为学测试（强迫游泳试验、蔗糖偏好试验）[5]

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老年大鼠主动脉退行性变模型：使用24月龄雄性Sprague-Dawley大鼠。通过灌胃给予缬沙坦（CGP-48933）（30 mg/kg/天，溶于0.5%羧甲基纤维素溶液），持续8周。对照组给予等体积的溶剂。每周使用尾套容积描记法测量收缩压 (SBP)。实验结束时，采集主动脉组织进行弹性蛋白染色（Verhoeff-Van Gieson 染色）、组织形态计量学分析（壁厚测量）和 TUNEL 染色 [1]
- 心肌梗死 (MI) 小鼠心脏保护模型：使用雄性 C57BL/6 小鼠（8-10 周龄）。通过结扎左前降支冠状动脉诱导 MI。MI 一周后，通过灌胃给予缬沙坦 (CGP-48933)（20 mg/kg/天，溶于 0.5% 甲基纤维素溶液），持续 4 周。处死前进行超声心动图检查，测量左心室舒张末期内径 (LVEDD) 和左心室射血分数 (LVEF)。采集心脏进行 Masson 三色染色（胶原沉积分析）和蛋白质印迹（TGF-β1 和 HIF-1α 检测）[3]
- 高盐饮食小鼠模型：使用 6-8 周龄的雄性 C57BL/6 小鼠。喂食 8% NaCl 高盐饮食，并灌胃给予缬沙坦（CGP-48933）（15 mg/kg/天，溶于 0.5% 羧甲基纤维素溶液），持续 2 周。对照组给予正常饮食和溶剂。处死后，收集心脏组织，测定其含水量（干重/湿重比），并通过蛋白质印迹法检测 AQP1 和 VEGF 的表达[4]
- UCMS 小鼠抑郁模型：使用 8-10 周龄的雄性 C57BL/6 小鼠。对小鼠进行 UCMS 处理（包括食物/水剥夺、笼子倾斜、寒冷应激等），持续 4 周。然后通过灌胃法给予缬沙坦（CGP-48933）（10 mg/kg/天，溶于0.5%甲基纤维素溶液），持续2周。进行强迫游泳试验和旷场试验以评估行为。在给药期间，每周两次腹腔注射BrdU（50 mg/kg），然后取出海马进行BrdU免疫染色（神经发生）和BDNF蛋白质印迹分析[5]。

吸收、分布和排泄
口服一次后，缬沙坦的降压作用在大多数患者中约2小时内开始，并在4-6小时内达到峰值。食物会使口服缬沙坦的暴露量降低约40%，血浆峰浓度降低约50%。在治疗剂量范围内，缬沙坦的AUC和Cmax值通常随剂量增加呈线性增加。重复给药后，缬沙坦在血浆中不会明显蓄积。
口服溶液形式的缬沙坦主要通过粪便（约占剂量的83%）和尿液（约占剂量的13%）排出。
缬沙坦主要以原药形式回收，仅约20%的剂量以代谢物形式回收。
静脉注射后，缬沙坦的稳态分布容积较小（17 L），表明缬沙坦在组织中的分布并不广泛。
静脉注射后，缬沙坦的血浆清除率约为2 L/小时，肾清除率为0.62 L/小时（约占总清除率的30%）。
口服溶液给药后，缬沙坦主要经粪便（约占剂量的83%）和尿液（约占剂量的13%）回收。主要以原药形式回收，仅约20%的剂量以代谢物形式回收。静脉给药后，缬沙坦的血浆清除率约为 2 L/hr，肾清除率为 0.62 L/hr（约占总清除率的 30%）。胶囊剂的绝对生物利用度约为 25%（范围：10%～35%）。食物可分别使血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 和血浆峰浓度降低约 40% 和 50%。缬沙坦的血浆峰浓度在给药后 2～4 小时达到。静脉给药后，缬沙坦呈双指数衰减动力学，平均消除半衰期约为 6 小时。代文的绝对生物利用度约为 25%（范围：10%～35%）。混悬剂的生物利用度是片剂的 1.6 倍。服用片剂时，食物会使缬沙坦的暴露量（以AUC衡量）降低约40%，血浆峰浓度（Cmax）降低约50%。在临床给药范围内，缬沙坦的AUC和Cmax值随剂量增加呈近似线性增加。重复给药后，缬沙坦在血浆中不会明显蓄积。
静脉注射后，缬沙坦的稳态分布容积较小（17升），表明缬沙坦不会广泛分布于组织中。缬沙坦与血清蛋白的结合率很高（95%），主要与血清白蛋白结合。
有关缬沙坦（共6项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
缬沙坦在肝脏中的代谢极少，生物转化程度也不高，单次给药后仅约20%以代谢物的形式回收。主要代谢物是戊酰-4-羟基缬沙坦，约占给药剂量的9%。体外代谢研究表明，重组CYP450酶参与了戊酰-4-羟基缬沙坦的生成，而CYP2C9同工酶是其主要代谢途径。在临床相关浓度下，缬沙坦不抑制CYP450同工酶。由于缬沙坦代谢程度低，其与合用药物之间通过 CYP450 介导的药物相互作用的可能性很小。
已知缬沙坦主要以原形化合物排出体外，在人体内代谢极少。虽然唯一值得注意的代谢产物是 4-羟基戊酰缬沙坦（4-OH 缬沙坦），但目前尚未明确其代谢酶。本项体外研究旨在鉴定参与 4-OH 缬沙坦生成的细胞色素 P450 (CYP) 酶。缬沙坦在人肝微粒体中代谢为 4-OH 缬沙坦，且 Eadie-Hofstee 图呈线性关系。4-OH 缬沙坦生成的表观 Km 和 Vmax 值分别为 41.9-55.8 μM 和 27.2-216.9 pmol min⁻¹ mg⁻¹ 蛋白。 11个微粒体中4-羟基缬沙坦的生成速率与双氯芬酸4'-羟化酶活性（代表CYP2C9活性）之间存在良好的相关性（r = 0.889）。其他任何CYP酶标志物活性（CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP4A）之间均未观察到良好的相关性。在所检测的重组CYP酶（CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4、3A5和4A11）中，CYP2C9显著催化缬沙坦的4-羟基化反应。在所检测的特定CYP抑制剂或底物（呋喃唑酮、双氯芬酸、S(+)-美芬妥英、奎尼丁和曲罗霉素）中，只有双氯芬酸抑制了4-羟基缬沙坦的生成。这些结果表明，CYP2C9是人肝微粒体中缬沙坦4-羟基化的唯一酶。尽管CYP2C9参与缬沙坦的代谢，但缬沙坦与其他合用药物之间通过CYP介导的药物相互作用可以忽略不计。
……缬沙坦口服溶液后，主要从粪便（约占剂量的83%）和尿液（约占剂量的13%）中排出。药物主要以原形排出，仅约20%的剂量以代谢物的形式排出。主要代谢物是戊酰4-羟基缬沙坦，约占剂量的9%。体外代谢研究表明，重组CYP450酶是缬沙坦戊酰-4-羟基代谢的主要酶。在临床相关浓度下，缬沙坦不抑制CYP450同工酶。由于缬沙坦代谢程度低，其与合用药物之间不太可能发生CYP450介导的药物相互作用。 ...
缬沙坦已知的代谢产物包括4-羟基缬沙坦。

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生物半衰期
静脉注射后，缬沙坦呈双指数衰减动力学，平均消除半衰期约为6小时。
缬沙坦静脉注射后呈双指数衰减动力学，平均消除半衰期约为6小时。
……在一项针对血压正常男性志愿者的药代动力学和药效学研究中，缬沙坦被迅速吸收，口服给药后2-3小时达到血浆峰浓度。消除半衰期约为4-6小时，缬沙坦代谢较差，大部分药物经粪便排泄。 ...

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- 口服吸收：在大鼠中，缬沙坦（口服 10 mg/kg）在 2 小时达到血药浓度峰值 (Cmax) 280 ng/mL。绝对生物利用度为 23%，与人体数据一致[1]
- 血浆蛋白结合：缬沙坦在大鼠和人血浆中的血浆蛋白结合率均 >95%，主要与白蛋白结合[1]
- 代谢：缬沙坦肝脏代谢极少，仅有不到 10% 的剂量转化为无活性代谢物。原药 83% 经胆汁排泄，17% 经尿液排泄[1]

毒性概述
识别和用途：缬沙坦是一种白色至类白色细粉，制成口服片剂。缬沙坦是一种血管紧张素II 1型（AT1）受体拮抗剂。它用于治疗高血压。缬沙坦也用于治疗急性心肌梗死后的心力衰竭或左心室功能障碍。人体暴露和毒性：过量服用最可能的表现包括低血压和心动过速；副交感神经（迷走神经）兴奋可能导致心动过缓。已有意识水平下降、循环衰竭和休克的报道。妊娠期间禁用缬沙坦。虽然在妊娠早期使用未提示存在严重畸形的风险，但在妊娠中晚期使用可能导致致畸性以及严重的胎儿和新生儿毒性。
胎儿毒性作用可能包括无尿、羊水过少、胎儿颅盖骨发育不全、宫内生长受限、早产和动脉导管未闭。无尿相关的羊水过少/无尿可能导致胎儿肢体挛缩、颅面畸形和肺发育不全。新生儿在子宫内暴露于缬沙坦后可能出现严重无尿和低血压，且对升压药和扩容治疗均无效。动物研究：在小鼠和大鼠的饮食中添加缬沙坦长达两年，未发现致癌性证据。此外，缬沙坦对雄性或雌性大鼠的生育能力无不良影响，且在妊娠小鼠和大鼠中也未观察到致畸作用。然而，在器官形成期或妊娠后期和哺乳期，对亲代大鼠口服给予母体毒性剂量（体重增加和食物消耗减少）的缬沙坦后，观察到胎儿体重、幼崽出生体重和幼崽存活率显著下降，以及发育里程碑轻微延迟。在兔子中，母体毒性剂量导致胎儿吸收、幼崽死亡、流产、胎儿体重过低以及母体死亡。致突变性试验未发现缬沙坦在基因或染色体水平上有任何相关效应。这些检测包括沙门氏菌（Ames）和大肠杆菌的细菌致突变性试验、中国仓鼠V79细胞的基因突变试验、中国仓鼠卵巢细胞的细胞遗传学试验以及大鼠微核试验。

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肝毒性
缬沙坦与血清转氨酶升高发生率较低相关（
可能性评分：D（可能是临床上明显的肝损伤的罕见原因））。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
服用最低剂量缬沙坦和沙库巴曲（Entresto）组合后，乳汁中的药物浓度非常低。即使服用最高推荐剂量（6倍）后乳汁中的药物浓度也相当低。缬沙坦不太可能影响哺乳婴儿。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
两名服用服用沙库巴曲 24 mg 和缬沙坦 26 mg（Entresto）的患者，其母乳喂养的婴儿未观察到任何症状。未报告其母乳喂养的程度。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
缬沙坦与血清蛋白高度结合（95%），主要与血清白蛋白结合。

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相互作用
缬沙坦与华法林同时使用不影响缬沙坦的药代动力学或华法林的抗凝血作用。
缬沙坦与保钾利尿剂（例如，阿米洛利、螺内酯、氨苯蝶啶）、钾补充剂或含钾代盐同时使用可能导致高钾血症加重，并且在心力衰竭患者中，可能导致血清肌酐升高。浓度。
据报道，锂与血管紧张素II受体拮抗剂（包括代文）合用时，血清锂浓度升高和锂中毒的发生率较高。合用期间应监测血清锂水平。
肾素-血管紧张素系统 (RAS) 的双重阻断：与单药治疗相比，使用血管紧张素受体阻滞剂、ACE抑制剂或阿利沙坦双重阻断RAS会增加低血压、高钾血症和肾功能改变（包括急性肾衰竭）的风险。服用代文和其他影响RAS的药物的患者应密切监测血压、肾功能和电解质。
有关缬沙坦（共11种）的更多相互作用（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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非人类毒性值
狨猴灌胃LD50 >1000 mg/kg（约）
LD50大鼠灌胃 >2000 mg/kg（约）

[1]. Valsartan ameliorates ageing-induced aorta degeneration via angiotensin II type 1 receptor-mediated ERK activity. J Cell Mol Med. 2014 Jun;18(6):1071-80.

[2]. Valsartan blocked alcohol-induced, Toll-like receptor 2 signaling-mediated inflammation in human vascular endothelial cells. Alcohol Clin Exp Res. 2014 Oct;38(10):2529-40.

[3]. Novel mechanism of cardiac protection by valsartan: synergetic roles of TGF-β1 and HIF-1α in Ang II-mediated fibrosis after myocardial infarction. J Cell Mol Med. 2015 Aug;19(8):1773-82.

[4]. Cardioprotective effect of valsartan in mice with short-term high-salt diet by regulating cardiac aquaporin 1 and angiogenic factor expression. Cardiovasc Pathol. 2015 Jul-Aug;24(4):224-9.

[5]. Valsartan reverses depressive/anxiety-like behavior and induces hippocampal neurogenesis and expression of BDNF protein in unpredictable chronic mild stress mice. Pharmacol Biochem Behav. 2014 Sep;124:5-12.

治疗用途
血管紧张素II 1型受体阻滞剂；抗高血压药
代文是一种血管紧张素II受体阻滞剂（ARB），适用于：治疗高血压，降低血压。降低血压可降低致命性和非致命性心血管事件的风险，主要是中风和心肌梗死。/美国产品标签包含/
代文是一种血管紧张素II受体阻滞剂（ARB），适用于：降低临床稳定的左心室衰竭或心肌梗死后左心室功能障碍患者的心血管死亡率。/美国产品标签包含/
代文是一种血管紧张素II受体阻滞剂（ARB），适用于：治疗心力衰竭（NYHA II-IV级）；代文显著降低了心力衰竭的住院率。 /包含于美国产品标签/
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药物警告
/黑框警告/ 警告：胎儿毒性。一旦发现怀孕，应尽快停用代文。直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可导致发育中的胎儿损伤甚至死亡。
在妊娠中晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。由此导致的羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼畸形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾功能衰竭和死亡。一旦发现怀孕，应尽快停用代文。这些不良后果通常与妊娠中晚期使用这些药物有关。大多数流行病学研究在探讨妊娠早期使用降压药后胎儿畸形时，并未区分影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他降压药。妊娠期对孕妇高血压进行适当管理对于优化母婴结局至关重要。在极少数情况下，如果对于特定患者没有其他合适的替代疗法，必须使用影响肾素-血管紧张素系统的药物，应告知孕妇该药物对胎儿的潜在风险。应进行系列超声检查以评估羊膜腔内环境。如果观察到羊水过少，应停用代文（Diovan），除非认为对孕妇而言是挽救生命的必要措施。根据妊娠周数，可能需要进行胎儿监护。然而，患者和医生应注意，羊水过少可能在胎儿遭受不可逆损伤后才会出现。密切观察有宫内暴露于代文（Diovan）史的婴儿，注意低血压、少尿和高钾血症的发生。
血管紧张素II (A-II) 是肾素-血管紧张素系统的主要效应分子。A-II 通过与其 1 型 (AT1) 受体结合，引起血管收缩和钠及体液潴留。近年来，多种 AT1 受体拮抗剂（统称为“沙坦类药物”）已上市，用于治疗高血压和心力衰竭。至少有 15 例病例报告描述了在妊娠中晚期服用氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦或替米沙坦的孕妇，其胎儿出现羊水过少、胎儿生长迟缓、肺发育不全、肢体挛缩和颅骨发育不全等多种并发症。这些病例报告中，死产或新生儿死亡较为常见，存活的婴儿可能出现肾损伤。胎儿畸形与孕妇在妊娠中晚期使用血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂所致的畸形极为相似，可能与胎儿对这些药物的降压作用极其敏感有关。……
缬沙坦在大鼠体内会分泌到乳汁中。尚不清楚缬沙坦是否会分泌到人乳中。由于可能对哺乳婴儿造成风险，应停止哺乳或停用该药。
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药效学
缬沙坦可抑制血管紧张素 II 的升压作用。口服 80 mg 缬沙坦可抑制血管紧张素 II 的升压作用，峰值时可抑制约 80%，约 30% 的抑制作用可持续 24 小时。消除血管紧张素II的负反馈可使高血压患者的血浆肾素水平升高2～3倍，进而导致血浆血管紧张素II浓度升高。服用缬沙坦后，血浆醛固酮水平仅略有下降。在高血压患者的多剂量研究中，缬沙坦对总胆固醇、空腹甘油三酯、空腹血糖或尿酸均无显著影响。低血压：在仅接受缬沙坦治疗的单纯性高血压患者中，极少出现过度低血压（0.1%）。对于肾素-血管紧张素系统激活的患者，例如接受大剂量利尿剂治疗的容量和/或盐分不足的患者，可能会出现症状性低血压。这种情况应在服用缬沙坦前纠正，或应在严密的医疗监护下开始治疗。对于心力衰竭患者，开始治疗时应谨慎。服用缬沙坦治疗心力衰竭的患者通常会出现血压下降，但只要遵医嘱用药，通常无需因持续性症状性低血压而停药。在心力衰竭患者的对照试验中，缬沙坦治疗组的低血压发生率为5.5%，而安慰剂组为1.8%。如果出现过度低血压，应将患者置于仰卧位，必要时静脉输注生理盐水。短暂的低血压反应并非继续治疗的禁忌症，一旦血压稳定，通常可以顺利继续治疗。肾功能损害：肾素-血管紧张素系统抑制剂和利尿剂可引起肾功能改变，包括急性肾衰竭。肾功能部分依赖于肾素-血管紧张素系统活性的患者（例如，肾动脉狭窄、慢性肾脏病、严重充血性心力衰竭或血容量不足的患者）服用缬沙坦后发生急性肾衰竭的风险可能较高。应定期监测这些患者的肾功能。如果患者服用缬沙坦后出现具有临床意义的肾功能下降，应考虑暂停或停止治疗。高钾血症：部分心力衰竭患者出现血钾升高。这些影响通常较轻微且短暂，更易发生于既往存在肾功能损害的患者。可能需要减少缬沙坦的剂量和/或停药。作用机制：缬沙坦竞争性拮抗AT1R，阻断血管紧张素II介导的血管收缩、纤维化和炎症。它还能调节非AT1R通路，例如抑制TLR2/NF-κB信号通路和增强BDNF表达[2,5]
- 治疗应用：已获批用于治疗高血压、心力衰竭和心肌梗死后心脏重塑。新出现的证据支持其用于治疗糖尿病肾病和神经精神疾病[1,5]
- 临床疗效：在VALIANT试验（n=14,703）中，缬沙坦降低心肌梗死后患者的心血管死亡率的程度与卡托普利相似[10]
- 安全性：耐受性良好，不良反应发生率低。常见副作用包括低血压（5-8%）和高钾血症（2-3%）[1]

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缬沙坦（CGP-48933）通过阻断AT1R介导的ERK激活来改善与年龄相关的主动脉退行性变，从而减少ASMC凋亡和MMP-9表达，进而保护主动脉弹性蛋白和结构[1]
- 缬沙坦（CGP-48933）抑制酒精诱导的内皮炎症的机制涉及抑制TLR2/NF-κB信号通路，从而减少促炎细胞因子的产生[2]
- 在心肌梗死后小鼠中，缬沙坦（CGP-48933）通过协同机制发挥心脏保护作用：它下调TGF-β1以减少胶原合成，并上调HIF-1α以促进血管生成，从而共同改善左心室功能[3]
- 缬沙坦缬沙坦（CGP-48933）通过使心脏AQP1表达正常化（以减少水分潴留）和增加VEGF（以增强血管功能）来保护心脏免受高盐损伤[4]。缬沙坦（CGP-48933）通过促进海马神经发生和上调BDNF来逆转UCMS诱导的抑郁行为，这可能与其对大脑肾素-血管紧张素系统的调节有关[5]。

C24H29N5O3

435.52

435.227

C, 66.19; H, 6.71; N, 16.08; O, 11.02

137862-53-4

Sacubitril/Valsartan;936623-90-4;Valsartan-d9;1089736-73-1;Valsartan-d3;1331908-02-1;Valsartan-d8;1089736-72-0;(Rac)-Valsartan-d9; 137862-53-4; 149690-05-1 (sodium)

60846

White to off-white solid

1.2±0.1 g/cm3

684.9±65.0 °C at 760 mmHg

116-117°C

368.0±34.3 °C

0.0±2.2 mmHg at 25°C

1.587

4.75

112.07

2

6

10

32

608

1

O([H])C([C@]([H])(C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])N(C(C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H])=O)C([H])([H])C1C([H])=C([H])C(C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C2N=NN([H])N=2)=C([H])C=1[H])=O

ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N

InChI=1S/C24H29N5O3/c1-4-5-10-21(30)29(22(16(2)3)24(31)32)15-17-11-13-18(14-12-17)19-8-6-7-9-20(19)23-25-27-28-26-23/h6-9,11-14,16,22H,4-5,10,15H2,1-3H3,(H,31,32)(H,25,26,27,28)/t22-/m0/s1

(S)-3-methyl-2-(N-{[2-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}pentanamido)butanoic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.74 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.74 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: 10 mg/mL (22.96 mM) in 50% PEG300 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。