| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
The primary target of DS86760016 is the leucyl‑tRNA synthetase (LeuRS) enzyme, which is essential for protein synthesis in bacteria. By inhibiting LeuRS, DS86760016 blocks the aminoacylation of tRNA‑Leu, thereby interfering with bacterial translation and growth. It shows selectivity for bacterial over mammalian leucyl‑tRNA synthetases.
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
DS86760016 的最低抑菌浓度 (MIC) 为 0.25 至 2 μg/ml，可抑制部分革兰氏阴性菌。DS86760016 对革兰氏阳性菌的最低抑菌浓度 (MIC) 大于 32 μg/ml。其 MIC90 为 2 μg/ml，对包括敏感菌株在内的所有肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌菌株均有效[1]。
体外实验表明，DS86760016 对大肠杆菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌纯化的亮氨酰tRNA合成酶（LeuRS）具有抑制作用，IC50 值分别为 0.38、0.62 和 0.16 uM。针对全细胞多重耐药菌，其对革兰氏阴性菌的最低抑菌浓度（MIC）为 0.25-2 ug/mL，而对革兰氏阳性菌的 MIC >32 ug/mL，证实了其对革兰氏阴性菌的选择性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
药物DS86760016在7天内表现出显著的自发耐药性（FSR）（7.5-220 mg/kg；皮下注射；每6小时一次）[1]。DS86760016的静脉（IV）药代动力学（PK）特征已在小鼠、大鼠、猴和犬血浆中进行测试。在小鼠、大鼠、猴和犬血浆中，DS86760016的静脉血浆清除率（CLp）分别为11、29、5.6和4.5 ml/min/kg。在小鼠、大鼠、猴和犬中，DS86760016的血浆半衰期（t1/2）分别为1.9、1.5、8.6和8.3小时。由于血浆清除率降低，DS86760016 在小鼠、大鼠、猴子和狗体内的血浆暴露量较高，静脉给药后剂量标准化曲线下面积 (DNAUCIV) 分别为 1.5、0.6、3.7 和 3.0 μg h kg/ml/mg[1]。
在免疫功能正常的雌性瑞士韦伯斯特小鼠系统性多重耐药铜绿假单胞菌感染模型中，DS86760016（7.5-220 mg/kg；皮下注射；每6小时一次，持续7天）表现出中等的自发耐药率。除观察到中等耐药性外，尚未有详细的生存率或细菌载量数据报道。 |
| 酶活实验 |
将纯化的重组亮氨酸合成酶（LeuRS，分别来自大肠杆菌、铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌）与不同浓度的DS86760016（0.001-100 uM）在含有[3H]‐亮氨酸和tRNA‐Leu的氨酰化反应缓冲液中孵育。加入ATP启动反应，10分钟后终止反应，并将放射性标记的氨酰‐tRNA捕获在滤纸上进行闪烁计数，以确定IC50值。
|
| 细胞实验 |
进行抗菌药物敏感性试验时，将过夜培养的多重耐药革兰氏阴性菌稀释至 5 × 10⁵ CFU/mL，溶于 Mueller-Hinton 肉汤中，并加入 DS86760016（0.125-128 ug/mL），于 37℃ 孵育 18-20 小时。最小抑菌浓度 (MIC) 定义为完全抑制可见细菌生长的最低浓度。可使用标准 MTT 法对哺乳动物细胞系（例如 HEK-293）进行平行细胞毒性试验。
|
| 动物实验 |
动物/疾病模型：免疫功能正常的雌性瑞士韦伯斯特小鼠（尿路感染，UTI模型）[1]
剂量：7.5、30、220 mg/kg 给药途径：皮下注射；每6小时一次，持续7天 实验结果：在7.5和30 mg/kg、每6小时一次的剂量下治疗1天后，少数动物体内检测到对DS86760016耐药的细菌；然而，在这些剂量下治疗7天后，未检测到耐药细菌。在220 mg/kg、每6小时一次的剂量下，所有小鼠均未观察到耐药性。 在小鼠全身感染模型中，每组10只雌性瑞士韦伯斯特小鼠腹腔注射2倍LD50的耐多药铜绿假单胞菌。DS86760016以7.5、30、120或220 mg/kg的剂量皮下注射，每6小时一次，持续7天。将从血液和组织中分离的细菌培养物接种到含药琼脂培养基上，评估自发耐药频率。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
DS86760016 表现出良好的药代动力学特征，在小鼠、大鼠、猴和犬中，静脉血浆清除率 (CLp) 值分别为 11、29、5.6 和 4.5 mL/min/kg。相应的血浆半衰期 (t½) 分别为 1.9 小时（小鼠）、1.5 小时（大鼠）、8.6 小时（猴）和 8.3 小时（犬）。在上述物种中，剂量标准化曲线下面积 (DNAUC) 值分别为 1.5、0.6、3.7 和 3.0 μg·h·kg/mL/mg。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
DS86760016 的全面毒理学数据尚未发表。基于其对细菌亮氨酸合成酶（LeuRS）的高度选择性抑制作用以及对革兰氏阳性菌的无活性，该化合物预计具有窄谱抗菌活性，这可能最大限度地减少对共生微生物群的脱靶效应。目前尚未有急性毒性研究或最大耐受剂量（MTD）数据的报道。
|
| 参考文献 |
[1]. Purnapatre KP, et al. In Vitro and In Vivo Activities of DS86760016, a Novel Leucyl-tRNA Synthetase Inhibitor for Gram-Negative Pathogens. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(4):e01987-17. Published 2018 Mar 27.
[2]. Kumar M, et al. DS86760016, a Leucyl-tRNA Synthetase Inhibitor with Activity against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2019;63(4):e02122-18. Published 2019 Mar 27. |
| 其他信息 |
DS86760016 是一种研究级抗菌剂。它对多重耐药革兰氏阴性菌具有强效活性，且具有良好的跨物种药代动力学特性，使其成为开发靶向亮氨酰-tRNA合成酶的新型抗生素的潜在先导化合物。截至本文撰写之时，该化合物尚未进入临床试验，也未获准用于人体。预计将在动物感染模型中开展广泛的临床前疗效研究。
|
| 分子式 |
C9H11BCLNO4
|
|---|---|
| 分子量 |
243.451941728592
|
| 精确质量 |
243.046
|
| CAS号 |
1853176-89-2
|
| PubChem CID |
140793266
|
| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
|
| tPSA |
73.9
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
1
|
| 重原子数目 |
16
|
| 分子复杂度/Complexity |
254
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
B1(C2=C(C=CC3=C2OCO3)[C@H](O1)CN)O.Cl
|
| InChi Key |
FYHCZFHPLJMBAX-OGFXRTJISA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C9H10BNO4.ClH/c11-3-7-5-1-2-6-9(14-4-13-6)8(5)10(12)15-7;/h1-2,7,12H,3-4,11H2;1H/t7-;/m1./s1
|
| 化学名 |
[(3S)-1-hydroxy-3H-[1,3]dioxolo[4,5-g][2,1]benzoxaborol-3-yl]methanamine;hydrochloride
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 4.1076 mL | 20.5381 mL | 41.0762 mL | |
| 5 mM | 0.8215 mL | 4.1076 mL | 8.2152 mL | |
| 10 mM | 0.4108 mL | 2.0538 mL | 4.1076 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
