Harmaline Hydrochloride Dihydrate   中文名称: 盐酸骆驼蓬灵

Natural alkaloid from seeds of PEGANUM
Harmaline targets multiple molecular targets including monoamine oxidase A (MAO-A), NMDA receptors, and DYRK1A kinase. As a reversible MAO-A inhibitor, it increases the availability of monoamines such as serotonin, norepinephrine, and dopamine. By binding to the NMDA receptor as an inverse agonist, it modulates glutamatergic signaling. The compound also acts as a DYRK1A kinase inhibitor and exhibits antioxidant effects. These diverse targets contribute to its psychoactive and neuropharmacological effects.

哈尔明及其衍生物被证实对多种高耐药性和巴基斯坦多重耐药性大肠杆菌临床分离株具有抗多重耐药性。这些化合物可能为进一步研究开发治疗多重耐药性大肠杆菌感染的药物提供先导化合物。[1]

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研究人员在对照组（生理盐水组）和实验组（哈尔明组）中开展了实验，生成了一个用于构建预测模型的数据集。由于数据集样本数量有限，我们采用了适用于小数据集的模型。在不同的回归模型（线性模型、集成模型和决策树模型）中，集成模型，特别是LGB方法，表现更佳。结果表明，该方法能够准确预测首次刺突蛋白潜伏期，在10折交叉验证中，平均均方误差为0.0002，平均绝对误差为0.01。该研究表明，机器学习在预测首次刺突蛋白潜伏期方面具有潜力，无需进行大量动物实验即可实现可靠的估计。这种智能预测系统能够高效分析健康和病变脑细胞中首次放电潜伏期的变化，简化实验流程，并提供对所捕获信号的更深入见解。[2]

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体外实验表明，盐酸哈尔明二水合物可抑制MAO-A活性，增加单胺类神经递质的可用性。它作为反向激动剂与NMDA受体结合。该化合物可作为DYRK1A激酶抑制剂，并具有抗氧化作用。哈尔明及其衍生物已被证实可作为抗多种高耐药性大肠杆菌临床分离株的抗多药耐药（MDR）药物。该化合物可与DNA和其他细胞内靶点相互作用。这些多样化的体外活性证实了其多靶点药理学特性。

抑郁症是一种以持续情绪低落、快感缺失和认知障碍为特征的精神障碍，据估计影响着全球约3.8%的人口，其中包括5%的成年人。骆驼蓬（Peganum harmala L.，简称P. harmala）是一种药用植物，据报道对阿尔茨海默病、帕金森病和抑郁症有效。本研究旨在评估骆驼蓬种子提取物对暴露于慢性不可预测轻度应激（CUMS）的大鼠的行为学和药理学影响，并探讨其作用机制。将暴露于CUMS的大鼠腹腔注射骆驼蓬提取物（75和150 mg/kg），持续2周。采用高效液相色谱法（HPLC）测定提取物中哈尔明和哈尔米生物碱的浓度。采用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）分析种子中的重金属含量。我们的研究结果表明，剂量为150 mg/kg的骆驼蓬（P. harmala）能显著减轻慢性不可预测性应激（CUMS）大鼠的抑郁样行为，具体表现为：蔗糖偏好实验（SPT）中蔗糖摄入量增加，强迫游泳实验（FST）中不动时间减少，血浆皮质酮水平降低，高架十字迷宫（EPM）中开放臂停留时间延长，以及被动回避实验（PAT）中记忆力和学习能力改善。此外，骆驼蓬还能降低CUMS大鼠脑内单胺氧化酶A（MAO-A）水平，并提高血清素（5-HT）、多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NA）水平。骆驼蓬还能降低大鼠脑内促炎转录因子核因子-κB（NF-κB）的表达，并提高抗氧化因子核因子E2相关因子2（Nrf2）的表达。此外，骆驼蓬（P. harmala）可提高大鼠脑内脑源性神经营养因子（BDNF）和原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）的蛋白表达。总之，150 mg/kg剂量的骆驼蓬能更有效地预防慢性不可预测性应激（CUMS）暴露大鼠的抑郁样行为，其机制包括提高神经递质水平、降低氧化应激、抑制神经炎症以及激活BDNF/TrkB通路，这些在抑郁症的发病机制中均发挥着重要作用。[2]

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在体内，哈尔明通过与NMDA受体结合引起小鼠震颤，这种效应被用作研究特发性震颤和其他运动障碍的药理学模型。该化合物的MAO-A抑制活性表明其在抑郁症和焦虑症模型的体内研究中具有潜力。已有报道称其对妊娠大鼠有影响，包括堕胎作用，表明其具有显著的生物活性。然而，现有文献中关于其具体药代动力学和疗效数据有限。

MAO-A抑制活性可通过荧光法或放射性酶活性测定法进行评估。将重组人MAO-A或MAO-B酶与不同浓度的哈尔明和合适的底物（例如犬尿胺）孵育。通过荧光光谱法定量反应产物，并根据剂量反应曲线计算IC50值。NMDA受体结合活性可通过放射性配体结合试验或电生理记录进行评估。DYRK1A激酶抑制活性可通过使用合适底物的激酶活性测定法进行评估。

多重耐药性（MDR）是感染性疾病治疗面临的主要挑战。尿路感染致病菌（如大肠杆菌）的多重耐药性使得尿路感染的治疗变得异常困难。目的：本研究旨在合成一系列哈尔明衍生物，并评估其对多种多重耐药（MDR）大肠杆菌菌株的活性。方法：通过哈尔明（1）与各种酰卤和酸酐的反应合成哈尔明衍生物。采用体外MTT法测定这些化合物的药敏性。利用扫描电镜、原子力显微镜和荧光显微镜观察哈尔明（1）及其新衍生物2和3处理后细菌细胞形态的变化。采用鲁米诺化学发光法评估哈尔明及其衍生物对MDR大肠杆菌中活性氧（ROS）产生的影响。结果：所选化合物能够辅助荧光标记染料DiBAC4(3)与富含脂质的细胞内结构结合，从而通过轻松穿透化合物诱导的耐多药大肠杆菌去极化膜，产生清晰的绿色荧光。与传统抗生素相比，这些化合物还能显著诱导细菌细胞产生活性氧（ROS）。本研究表明，哈尔明(1)及其衍生物2和3是针对耐多药大肠杆菌菌株的抗耐药药物。化合物1-3对耐多药大肠杆菌的抗菌作用可能是由于ROS诱导的细菌细胞膜损伤导致膜去极化所致。[1]

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在细胞学研究中，将各种细胞系培养在合适的培养基中。用不同浓度的盐酸哈尔明二水合物处理细胞24-72小时。使用MTT或类似方法评估细胞活力。可以测定细胞裂解液中的单胺氧化酶A（MAO-A）活性。在抗多重耐药性研究中，用化合物处理细菌培养物并评估其生长抑制情况。DNA相互作用研究可采用光谱学或电泳法进行。

哈尔明的体内研究主要在啮齿动物模型中进行。在震颤研究中，哈尔明通过腹腔注射给药，并使用肌电图或行为评分来测量震颤强度。在MAO-A抑制研究中，可以使用强迫游泳试验或悬尾试验等行为学测试。在生殖毒性研究中，用哈尔明处理妊娠大鼠，并评估其对妊娠结局的影响。然而，目前已发表的关于盐酸哈尔明二水合物的具体研究方案有限。

关于盐酸哈尔明二水合物的具体药代动力学数据报道较少。已知哈尔明吸收迅速，且能穿过血脑屏障。该化合物经肝酶代谢。需要进行药代动力学研究以确定盐酸哈尔明二水合物盐形式的半衰期、Cmax 和生物利用度等参数。该化合物的水溶性有利于其制剂的开发，以便用于体内给药。

盐酸哈尔明二水合物具有显著的生物活性和潜在毒性。单胺氧化酶抑制剂与富含酪胺的食物（奶酪效应）合用时可引起高血压危象。该化合物在大鼠中表现出堕胎作用，提示其可能具有生殖毒性。诱发震颤表明其具有显著的中枢神经系统效应。任何治疗开发之前都需要进行全面的毒理学研究。应极其谨慎地处理该化合物。

[1]. Harmaline and its Derivatives Against the Infectious Multi-Drug Resistant Escherichia coli. Med Chem. 2017;13(5):465-476.
[2]. Peganum harmala L. seed extract attenuates anxiety and depression in rats by reducing neuroinflammation and restoring the BDNF/TrkB signaling pathway and monoamines after exposure to chronic unpredictable mild stress. Metab Brain Dis . 2024 Aug 22. doi: 10.1007/s11011-024-01416-6.
[3]. Comparison of Regression Methods to Predict the First Spike Latency in Response to an External Stimulus in Intracellular Recordings for Cerebellar Cells. Stud Health Technol Inform . 2024 Aug 22:316:796-800.

背景：本研究旨在阐明骆驼蓬（P. harmala）生物碱提取物，即哈拉明（HAR）和哈拉明（HAL），在HCT-116结直肠癌细胞中的潜在抗癌活性及其机制。方法与结果：提取骆驼蓬种子中的生物碱。用骆驼蓬生物碱提取物HAR和HAL处理HCT-116细胞。采用MTT法评估细胞毒性。通过流式细胞术和吖啶橙（AO）/溴化乙锭（EB）双染法检测细胞凋亡活性，并通过流式细胞术分析细胞周期分布。采用实时定量PCR检测Bcl-2相关X蛋白（Bax）和糖原合成酶激酶-3β（GSK3β）的mRNA表达水平。此外，采用Western blotting检测Bax、Bcl-2、GSK3β和p53蛋白的表达水平。结果显示，骆驼刺生物碱提取物HAR和HAL在处理HCT-116细胞24小时和48小时后均表现出显著的细胞毒性。我们发现骆驼刺生物碱提取物能够诱导HCT-116细胞凋亡，并使其细胞周期阻滞于G2期。此外，我们还观察到GSK3β和Bcl-2表达下调，而Bax和p53表达上调。结论：本研究结果表明骆驼刺生物碱提取物具有抗癌活性，值得进一步研究开发，有望成为未来的抗癌化疗药物。Mol Biol Rep. 2024 Jun 13;51(1):732. doi: 10.1007/s11033-024-09655-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38872006/

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哈尔明是一种哈尔曼生物碱，其哈尔曼骨架的C-7位被甲氧基取代，且3,4键被还原。它具有夜间作用。它是哈尔曼氢化物衍生物。

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据报道，哈尔明存在于西番莲（Passiflora phoenicia）、水蚤（Daphnia pulex）以及其他具有相关数据的生物体中。LOTUS - 天然产物数据库。一种从佩加努姆（Peganum）种子中分离得到的β-咔啉生物碱。

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治疗用途
/EXPL THER/ 低密度脂蛋白 (LDL) 颗粒的氧化修饰与动脉粥样硬化的发展密切相关。能够预防 LDL 氧化的抗氧化剂可能有助于缓解动脉粥样硬化。我们研究了骆驼蓬提取物（P 提取物）及其种子中的两种主要生物碱（哈尔明和哈尔明）对硫酸铜诱导的低密度脂蛋白 (LDL) 氧化的保护作用。提取物（P提取物）及其化合物通过测定丙二醛（MDA）和共轭二烯的生成以及滞后时间，表现出抑制作用。此外，哈尔明和哈尔明均能降低维生素E的消耗速率，并表现出显著的自由基清除能力（DPPH）。然而，在清除或预防自由基以及抑制氧化诱导的低密度脂蛋白（载脂蛋白B）聚集方面，哈尔明的抗氧化能力显著高于哈尔明。这些结果表明，骆驼蓬（P. harmala）化合物可能是抑制铜诱导的低密度脂蛋白氧化的重要化合物来源。

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吸收、分布和排泄
已知哈尔明是多种动物成年脑中A型单胺氧化酶（MAO）的抑制剂。研究发现，在剖腹产前2-4小时注射哈尔明的母鼠所产胎儿体内多巴胺和血清素（5-HT）水平升高。去甲肾上腺素代谢物3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇（MHPG）也观察到了类似的刺激作用，但对去甲肾上腺素本身没有显著影响。多巴胺代谢物3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）和5-羟色胺代谢物5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）在相同处理下均降低。这些结果表明，卤胺或其代谢物之一可能穿过胎盘屏障，影响胎儿脑系统，其作用机制不仅是作为A型单胺氧化酶（MAO）的抑制剂（即相对5-羟色胺特异性），而且还可能是醛固酮还原酶或儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）的刺激剂，或者作为一种抑制生物胺代谢物（如MHPG）结合、外排或周转的药物。PMID:2465555 Okonmah AD等；药理学 37 (3): 203-8 (1988)

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代谢/代谢物
精神活性β-咔啉生物碱对血清素、多巴胺、苯二氮卓类和咪唑啉受体具有高亲和力，可以刺激蓝斑神经元，蓝斑神经元是由色氨酸衍生的吲哚胺通过Pictet-Spengler缩合与醛在植物和哺乳动物中内源性形成的。细胞色素P450 1A1 (18.5)、1A2 (20) 和 2D6 (100) 可催化卤胺的O-去甲基化反应，而CYP1A1 (98.5)、CYP1A2 (35)、CYP2C9 (16)、CYP2C19 (30) 和CYP2D6 (115) 可催化卤胺的O-去甲基化反应（相对活性）。芳香化酶 (CYP19)、CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4、重组细胞色素P450混合物或人肝微粒体 (HLM) 均不能催化卤胺脱氢/芳香化生成卤胺。计算了各同工酶和重组HLM介导的O-去甲基化反应的动力学参数。 Halmin 的 K(cat) (min(-1)) 和 Ku(uM) 值分别为：CYP1A1，10.8 和 11.8；CYP1A2，12.3 和 13.3；CYP2C9，5.3 和 175；CYP2C19，10.3 和 160；以及 CYP2D6，39.9 和 1.4。Halmin 的 K(cat) 和 Ku(uM) 值分别为：CYP1A1，45.2 和 52.2；CYP1A2，9.2 和 14.7；CYP2C9，11.9 和 117；CYP2C19，21.4 和 121；以及 CYP2D6，29.7 和 7.4。使用单克隆抗体的抑制研究证实，在混合人肝微粒体 (HLM) 中，CYP1A2 和 CYP2D6 分别是卤胺（分别占 20% 和 50%）和卤胺（分别占 20% 和 30%）O-去甲基化的主要同工酶。CYP2D6 的周转率是迄今为止报道的 CYP2D6 底物中最高的之一。此外，与野生型小鼠相比，CYP2D6 转基因小鼠表现出更高的卤胺和卤胺 O-去甲基化酶活性。这些发现表明，多态性 CYP2D6 在卤胺和卤胺的药理学和毒理学中发挥作用。PMID:12649384 Yu AM 等； 《药理学与实验治疗杂志》305 (1): 315-22 (2003)

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作用机制
从骆驼蓬（Peganum harmala L.）种子中提取的三种精神活性成分——哈尔明、哈林和哈罗醇——均在预先用去氧肾上腺素或氯化钾收缩的离体大鼠胸主动脉标本中表现出血管舒张活性，其血管舒张效力顺序为：哈尔明 > 哈林 > 哈罗醇。去除内皮细胞或用一氧化氮合酶Nω-硝基-L-精氨酸甲酯预处理可减弱哈尔明和哈林（而非哈罗醇）的血管舒张作用。在培养的大鼠主动脉内皮细胞中，哈尔明和哈林（而非哈罗醇）可增加NO的释放，且该过程依赖于细胞外Ca2+的存在。在内皮细胞解吸的血管制备物中，用哈拉明、哈马林或哈尔莫尔（3–30 μM）预处理可非竞争性地抑制苯肾上腺素诱导的收缩。受体结合试验表明，这三种化合物均以相似的亲和力与心脏α1-肾上腺素能受体相互作用（Ki值约为31–36 μM），但只有哈拉明与心脏L型Ca2+通道的1,4-二氢吡啶结合位点的相互作用较弱（Ki值为408 μM）。因此，这些结果表明，哈拉明和哈马林的血管舒张作用归因于它们对内皮细胞NO释放的作用，以及它们对血管平滑肌抑制受体偶联和电压依赖性Ca2+通道激活所诱导的收缩的作用。哈尔莫尔的血管舒张作用与内皮细胞无关。PMID:11325023 Shi CC et al; Jpn J Pharmacol 85 (3): 299-305 (2001)

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盐酸哈尔明二水合物是一种β-咔啉生物碱，可抑制MAO-A，作为反向激动剂与NMDA受体结合，并抑制DYRK1A激酶。它可诱发小鼠震颤，并具有堕胎作用。目前尚无临床试验或批准。仅供研究使用。

C13H19CLN2O3

286.7546

286.108

6027-98-1

2723643

Typically exists as solid at room temperature

426.4ºC at 760 mmHg

232-240 °C

211.7ºC

PEGANUM

2.65

55.84

4

4

1

19

302

0

Cl[H].O(C([H])([H])[H])C1C([H])=C([H])C2=C(C=1[H])N([H])C1C(C([H])([H])[H])=NC([H])([H])C([H])([H])C=12.O([H])[H].O([H])[H]

LCEKUHFBUFUSSY-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C13H14N2O.ClH.2H2O/c1-8-13-11(5-6-14-8)10-4-3-9(16-2)7-12(10)15-13;;;/h3-4,7,15H,5-6H2,1-2H3;1H;2*1H2

7-methoxy-1-methyl-4,9-dihydro-3H-pyrido[3,4-b]indole;dihydrate;hydrochloride

Harmaline hydrochloride dihydrate; UNII-5B4DGH2M9R; 6027-98-1; 63885-08-5; 5B4DGH2M9R; 7-methoxy-1-methyl-4,9-dihydro-3H-pyrido[3,4-b]indole;dihydrate;hydrochloride; MFCD00150052; 7-Methoxy-1-methyl-4,9-dihydro-3H-pyrido[3,4-b]indole hydrochloride dihydrate;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。