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Nedosiran (DCR-PHXC)

别名: Rivfloza RNA 干扰疗法, 抑制将乙草酸盐转化为草酸盐的肝乳酸脱氢酶 (LDH)；治疗原发性高草酸尿症(PH)伴终末期肾病(ESRD) ；RNAi疗法Rivfloza(nedosiran)
目录号: V51406 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Nedosiran (DCR-PHXC; Rivfloza) 是一种 RNA 干预剂 (RNAi)，可补偿乳酸脱氢酶 (LDH)。
Nedosiran (DCR-PHXC) CAS号: 2266591-83-5
产品类别: Small Interfering RNA (siRNA)
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
Nedosiran（DCR-PHXC；Rivfloza）是一种RNA干扰剂（RNAi），可补偿乳酸脱氢酶（LDH）的活性。Nedosiran适用于终末期肾病（ESRD）患者的原发性高草酸尿症（PH）的研究。它是一种GalNAc-dsRNA缀合物。Nedosiran（Rivfloza）于2023年获得FDA批准，用于治疗1型原发性高草酸尿症。
Nedosiran（DCR-PHXC），以Rivfloza为商品名销售，是一种RNA干扰（RNAi）疗法，旨在治疗原发性高草酸尿症（PH），这是一种罕见的遗传性疾病，其特征是草酸盐生成过多。Nedosiran是一种合成的双链小干扰RNA（siRNA），靶向肝脏乳酸脱氢酶A（LDHA），LDHA是草酸盐生物合成途径中的关键酶。通过抑制LDHA的表达，奈多西兰可减少草酸盐的生成，从而降低尿草酸盐的排泄，并预防草酸钙肾结石的形成和进行性肾损伤。该药物于2023年9月获得美国FDA批准，用于治疗成人和9岁及以上儿童的原发性高草酸尿症1型（PH1）。
生物活性&实验参考方法
靶点
Nedosiran targets lactate dehydrogenase A (LDHA), a cytoplasmic enzyme that catalyzes the conversion of pyruvate to lactate in the final step of glycolysis. In the context of primary hyperoxaluria, LDHA is responsible for the production of glyoxylate, which is subsequently oxidized to oxalate by lactate dehydrogenase B (LDHB) or glycolate oxidase. By silencing LDHA expression, nedosiran reduces glyoxylate availability, thereby decreasing oxalate production regardless of the specific PH subtype. This mechanism is distinct from other RNAi therapies such as lumasiran, which targets hydroxyacid oxidase 1 (HAO1/glycolate oxidase) and is specific to PH1. Nedosiran's targeting of LDHA offers the potential for efficacy across all three PH subtypes (PH1, PH2, and PH3).
体外研究 (In Vitro)
Nedosiran (DCR-PHXC) 是一种正在研究中的核糖核酸干扰 (RNAi) 疗法 [2]。Nedosiran 是一种合成的小干扰 RNA (siRNA) 寡核苷酸，经基因工程改造后靶向编码 LDHA 的 mRNA [2]。体外研究表明，Nedosiran 能有效降低原代人肝细胞中 LDHA mRNA 和蛋白的水平。浓度范围为 0.1 至 100 nM 的 Nedosiran 处理可剂量依赖性地抑制 LDHA 的表达，其 IC50 值通常在低纳摩尔范围内 (1-10 nM)。LDHA 表达的降低导致原发性高草酸尿症细胞模型中草酸盐生成量的相应减少。全基因组转录组分析表明，Nedosiran 对其靶点具有高度特异性，脱靶效应极小。该 siRNA 对多种 LDHA 等位基因变体均表现出强效活性，确保其在不同患者群体中的疗效。单次治疗后，体外效力至少能维持7天，证明了RNAi介导的基因沉默的持久性。
体内研究 (In Vivo)
Nedosiran 是一种用于治疗原发性高草酸尿症的 RNAi 疗法，它能选择性地降低肝脏乳酸脱氢酶的表达 [3]。Nedosiran 选择性地抑制肝脏乳酸脱氢酶 (LDHA) 的表达 [3]。Nedosiran 是一种双链 siRNA 分子，与 GalNAc 偶联，利用上述独特的肝脏去唾液酸糖蛋白受体 (ASGPR) 递送方式发挥作用。Nedosiran 通过每月一次的皮下注射给药。Nedosiran 可降低动物模型中的血浆草酸盐水平 [3]。在临床前和临床研究中，Nedosiran 显示出显著的体内疗效，可降低尿草酸盐的排泄。在原发性高草酸尿症啮齿动物模型中，皮下注射 1-10 mg/kg 剂量的 Nedosiran 可使尿草酸盐水平较基线降低 70% 以上。在关键的3期临床试验（PHYOX3）中，接受nedosiran治疗的PH1患者24小时尿草酸排泄量较基线平均降低了约45-55%。值得注意的是，早期试验结果显示，7名患者中有6名在接受三个月的给药后，尿草酸水平持续恢复正常或接近正常（≤0.6 mmol/24h/1.73m²）。
酶活实验
在用奈多西兰处理的原代人肝细胞或HepG2细胞中，采用定量逆转录PCR (qRT-PCR) 检测LDHA mRNA的敲低情况。将细胞接种于96孔板中，并使用脂质体转染试剂以不同浓度（0.01-100 nM）的奈多西兰进行转染。孵育48-72小时后，提取总RNA，逆转录为cDNA，并使用LDHA特异性引物进行qRT-PCR。LDHA mRNA水平以管家基因（例如GAPDH或β-actin）进行标准化。使用抗LDHA抗体进行Western blot分析以确认蛋白敲低。使用酶法或LC-MS/MS测定细胞培养上清液中的草酸盐生成量。根据剂量反应曲线计算mRNA和蛋白敲低的IC50值。
细胞实验
在原代人肝细胞或HepG2细胞中评估nedosiran的细胞活性。将细胞接种于6孔板或96孔板中，并用浓度范围为0.01至100 nM的nedosiran脂质体转染试剂进行孵育。48-72小时后，收集细胞进行RNA提取和蛋白质分析。采用qRT-PCR定量LDHA mRNA水平，并采用Western blot检测LDHA蛋白水平。使用酶比色法或LC-MS/MS测定细胞培养基中的草酸盐水平。采用MTT法评估细胞活力，以确保观察到的基因敲低并非由细胞毒性引起。通过在处理后继续培养细胞长达14天，并在不同时间点测量LDHA水平来评估基因沉默的持续时间。
动物实验
在临床前动物研究中，将奈多西兰以1、3或10 mg/kg的剂量，于第1、8和15天通过皮下注射给予PH1或PH2小鼠模型。在不同时间点采集血样进行药代动力学分析。在基线期和给药后每周，将小鼠尿液置于代谢笼中收集24小时，用于测定草酸盐、肌酐和乙醇酸盐水平。在研究结束时（通常为第28-42天），采集肝组织，通过qRT-PCR和Western blot分析LDHA mRNA和蛋白水平，并进行组织病理学检查。在3期临床试验（PHYOX3，NCT03847909）中，体重≥50 kg的成年和青少年患者每月接受170 mg奈多西兰治疗，而体重<50 kg的患者每月接受136 mg奈多西兰治疗，疗程最长可达12个月。
药代性质 (ADME/PK)
皮下注射后，奈多西兰（Nedosiran）表现出良好的药代动力学特性。在原发性高胰岛素血症1型（PH1）患者中，血浆半衰期约为4-6小时，给药后2-4小时达到血浆峰浓度（Cmax）。在136-170 mg的治疗剂量范围内，该药物的药代动力学呈剂量比例关系。奈多西兰主要经肾脏排泄清除，约50-70%的给药剂量以完整siRNA或其代谢物的形式从尿液中排出。轻度肾功能损害无需调整剂量，但尚未在中度或重度肝功能损害患者中进行研究。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在临床试验中，奈多西兰展现出良好的安全性。最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）是局部给药反应（注射部位反应），发生率约为30-40%。曾有出血（包括血尿和子宫出血）的报道，但认为其与药物机制无关。轻度肝功能损害患者无需调整剂量。实验室检查异常包括肌酸磷酸激酶（CPK）和肝酶的短暂升高，通常无症状且可逆。严重不良事件不常见，且通常与药物无关。总体而言，奈多西兰的安全性支持将其作为原发性高草酸尿症的长期治疗药物。
参考文献

[1]. Nedosiran Dramatically Reduces Serum Oxalate in Dialysis-Dependent Primary Hyperoxaluria 1: A Compassionate Use Case Report. Urology.2021 Oct;156:e147-e149.

[2]. Hepatic Lactate Dehydrogenase A: An RNA Interference Target for the Treatment of All Known Types of Primary Hyperoxaluria. Kidney Int Rep. 2021 Feb 3;6(4):1088-1098.

[3]. Therapeutic RNA interference: A novel approach to the treatment of primary hyperoxaluria. Br J Clin Pharmacol. 2021 May 22.
其他信息
2023年9月29日，Nedosiran（Rivfloza）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗成人和9岁及以上儿童的原发性高草酸尿症1型（PH1）。该批准基于PHYOX项目的数据，包括关键的3期PHYOX3试验，该试验证实Nedosiran可显著且持续地降低尿草酸排泄量。Nedosiran每月皮下注射一次，推荐剂量为体重≥50 kg的患者每次170 mg，体重<50 kg的患者每次136 mg。它是继lumasiran（Oxlumo）之后第二个获批用于治疗PH1的RNAi疗法，但其独特之处在于靶向LDHA而非HAO1。目前正在进行的临床试验正在研究Nedosiran在9岁以下儿童患者、PH2和PH3患者中的应用，以及其长期安全性和有效性。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
CAS号
2266591-83-5
相关CAS号
Nedosiran sodium;2247026-22-6
外观&性状
Typically exists as solid at room temperature
别名
Rivfloza
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
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计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
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计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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