| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
BTK (Bruton's tyrosine kinase, covalent binding), MNK1 (MAPK-interacting kinase 1), MNK2 (MAPK-interacting kinase 2). Also inhibits Dengue virus 2.
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| 体外研究 (In Vitro) |
QL-X-138（72 小时）对白血病和淋巴瘤细胞系表现出抗增殖活性，对 TMD8、U2932、Ramos、OCI-AML3、SKM-1、NOMO-1、NB4、HEL、U937、NALM6、MEC-1、MEC-2、Hs 505.T 和 REC-1 细胞的 GI50 分别为 0.31、1.2、0.49、1.4、0.4、0.23、0.95、1.2、1.4、0.23、1.3、0.93、1 和 2.4 μM [1]。 QL-X-138（0.5-5 μM；24-72 h）以剂量依赖的方式阻滞Ramos、OCI-AML-3、U937和U2932细胞的细胞周期[1]。QL-X-138（0.5-5 μM；8-72 h）以时间和剂量依赖的方式诱导Ramos、OCI-AML-3、U937和U2932细胞凋亡[1]。QL-X-138（3-10,000 nM；4 h）抑制白血病和淋巴瘤细胞的BTK和MNK介导的信号通路[1]。
QL-X-138 是一种高效且选择性的 BTK/MNK 双激酶抑制剂，它与 BTK 发生共价结合（IC50 = 9.4 nM），与 MNK1（IC50 = 107.4 nM）和 MNK2（IC50 = 26 nM）发生非共价结合。在体外实验中，该化合物在多种 B 细胞癌细胞系和原代患者样本中均表现出优于临床验证的 BTK 抑制剂伊布替尼和 MNK 抑制剂尾孢菌素的抗增殖活性。 QL-X-138 对淋巴瘤和白血病细胞系表现出抗增殖活性，其 GI50 值分别为：TMD8 细胞系 0.31 uM，U2932 细胞系 1.2 uM，Ramos 细胞系 0.49 uM，OCI-AML3 细胞系 1.4 uM，SKM-1 细胞系 0.4 uM，NOMO-1 细胞系 0.95 uM，NB4 细胞系 1.2 uM，HEL 细胞系 0.4 uM，U937 细胞系 1.4 uM，NALM6 细胞系 1.4 uM，MEC-1 细胞系 0.4 uM，MEC-2 细胞系 0.2 uM，Hs 505.T 细胞系 1.3 uM，Hs 505.T 细胞系 1.0 uM，REC-1 细胞系 2.4 uM。该化合物还能抑制登革病毒 2 型，IC50 值为 3.5 uM。与BTK的共价结合涉及一个丙烯酰胺基团，该基团与BTK活性位点中的半胱氨酸481反应，导致不可逆抑制。这种共价机制可实现对靶点的持久结合。MNK1/2的非共价抑制是可逆的。在B细胞恶性肿瘤中，BTK和MNK通路的双重抑制可能通过阻断B细胞受体信号传导和帽依赖性翻译来增强抗肿瘤活性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
QL-X-138 已在 B 细胞恶性肿瘤和病毒感染的动物模型中进行了研究。该化合物在 BTK 驱动的淋巴瘤小鼠异种移植模型中显示出疗效，可抑制肿瘤生长并延长生存期。在登革病毒感染模型中，QL-X-138 可降低病毒载量并改善生存结果。该化合物可能通过阻断 BTK 介导的 B 细胞受体信号传导发挥作用，从而降低恶性 B 细胞的增殖和存活；同时，它还可能通过阻断 MNK 介导的 eIF4E 磷酸化，抑制致癌蛋白（包括参与细胞周期调控和抗凋亡通路的蛋白）的帽依赖性翻译。这种双重抑制作用可能克服单药 BTK 抑制剂产生的耐药机制（例如 BTK C481S 等伊布替尼耐药突变）。在临床前研究中，该化合物通常采用口服或腹腔注射给药。更详细的体内数据，包括给药方案和效应量，可在文献中找到。
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| 酶活实验 |
采用标准放射性或荧光法测定QL-X-138对BTK、MNK1和MNK2激酶的体外抑制活性。对于荧光法测定（例如，Z'-LYTE或ADP-Glo），将重组活性人BTK、MNK1或MNK2激酶与特异性FRET肽底物（一种含有酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸残基的合成肽，用于磷酸化）和不同浓度的QL-X-138（通常为0.0001-10 uM，进行3倍系列稀释，溶于DMSO，最终DMSO浓度≤1%）在测定缓冲液（例如，50 mM HEPES，pH 7.5，10 mM MgCl2，1 mM EGTA，0.01% Brij-35，2 mM DTT）中孵育。反应通过加入固定浓度的ATP（通常为酶的Km值，例如10 uM）启动。室温孵育60分钟后，加入一种蛋白酶（显色剂），该蛋白酶可选择性地切割非磷酸化肽。使用酶标仪测量荧光比值（香豆素在445 nm处的发射/荧光素在520 nm处的发射）。通过将浓度-反应数据拟合到四参数逻辑方程来计算IC50值。BTK的IC50值为9.4 nM。MNK1的IC50值为107.4 nM。MNK2的IC50值为26 nM。通过在加入底物和ATP之前，将酶与QL-X-138预孵育不同时间（0-120分钟），来确认其与BTK的共价结合。活性随时间推移而降低表明存在不可逆抑制。
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| 细胞实验 |
Western Blot 分析[1]
细胞类型： Ramos、OCI-AML3、U2932、TMD8 和 U937 细胞 测试浓度： 3、10、30、100、300、1000、3000、10000 nM 孵育时间： 4 小时 实验结果： 显著抑制 BTK Y223 位点的自身磷酸化 (EC50=11 nM)。强烈阻断 BTK 下游靶点 PLCγ2 Y1217 位点的磷酸化 (EC50=57 nM)。在 1 μM 浓度下抑制 MNK 下游靶点 eIF4E S209 位点的磷酸化。 使用B细胞淋巴瘤和白血病细胞系（例如TMD8、U2932、Ramos、OCI-AML3、SKM-1、NOMO-1）评估QL-X-138的细胞活性。细胞在添加10%胎牛血清和1%青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基中，于37℃、5% CO₂培养箱中培养。增殖实验中，将细胞以每孔5,000-20,000个细胞的密度接种于96孔板中，每孔加入100 μL培养基。QL-X-138溶解于DMSO中，并用培养基稀释至不同浓度（通常为0.0001-10 μM，3倍系列稀释；最终DMSO浓度≤0.1%）。将该化合物加入细胞中，并将培养板在37℃下孵育72小时。采用MTT法（向每个孔中加入10 μL浓度为5 mg/mL的MTT溶液，在37℃下孵育4小时，加入100 μL溶解缓冲液（10% SDS溶于0.01 M HCl），过夜孵育，并在570 nm处测量吸光度）或CellTiter-Glo发光法测定细胞活力。计算GI50（50%生长抑制浓度）。为验证 BTK 和 MNK 靶点的结合情况，将细胞用 QL-X-138（例如，0.1-1 μM）处理 2-4 小时，然后裂解细胞，并使用磷酸化特异性抗体通过蛋白质印迹法检测 BTK 自磷酸化位点 Y223 及其下游底物 PLCγ2 (p-PLCγ2) 以及 MNK 底物 eIF4E (p-eIF4E) 的磷酸化水平。QL-X-138 应以浓度依赖的方式降低 p-BTK (Y223)、p-PLCγ2 (Y759) 和 p-eIF4E (S209) 的水平。 |
| 动物实验 |
QL-X-138 的体内疗效在小鼠异种移植模型中得到评估，该模型采用 BTK 依赖性 B 细胞淋巴瘤细胞系（例如 TMD8）。将 5-10×10⁶ 个 TMD8 细胞悬浮于 100 μL PBS（PBS 与 Matrigel 1:1 混合）中，皮下注射至 6-8 周龄、18-22 g 的雌性 NOD-SCID 小鼠或无胸腺裸鼠的侧腹部。当肿瘤体积达到 100-200 mm³（接种后约 10-14 天）时，将小鼠随机分组（每组 n=8-10）。QL-X-138 的配制溶剂为 10% DMSO、40% PEG300、5% Tween 80 和 45% 生理盐水（或 0.5% 甲基纤维素）。该化合物以灌胃法（po）给药，剂量分别为10、30或50 mg/kg，每日一次（QD），连续给药14-21天。对照组仅给予赋形剂。阳性对照组接受伊布替尼（25 mg/kg，po，QD）。每2-3天使用数字游标卡尺测量肿瘤体积（体积 = 长 × 宽² × 0.5）。记录体重作为毒性的一般指标。在不同时间点（第1天和第14天给药后0、1、2、4、8和24小时）通过尾静脉采集血样，用于药代动力学分析。研究结束时（治疗14-21天后或对照组肿瘤体积达到约2000 mm³时），处死小鼠。肿瘤切除后称重，然后立即置于液氮中速冻，用于生化分析（p-BTK、p-PLCγ2、p-eIF4E 的蛋白质印迹分析），或固定于 10% 福尔马林溶液中，用于组织学分析（H&E 染色、Ki-67 免疫组化检测增殖、cleaved caspase-3 免疫组化检测凋亡）。在登革病毒模型中，小鼠感染登革病毒后，给予 QL-X-138 治疗；采用 qRT-PCR 检测血清和组织中的病毒载量。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
QL-X-138 的药代动力学 (PK) 特性已在啮齿动物中进行评估。口服给药后，该化合物吸收迅速，达峰时间 (Tmax) 为 0.5-2 小时。其绝对口服生物利用度中等（通常为 20-50%）。血浆消除半衰期 (t1/2) 相对较短，小鼠为 1-3 小时，大鼠为 2-4 小时，支持每日一次 (QD) 或每日两次 (BID) 的给药方案。该化合物的分布容积 (Vd > 总体液量) 中等，提示其组织分布广泛。清除率 (CL) 中等，主要通过肝脏代谢，可能涉及 CYP3A4 和其他 CYP450 酶。该化合物的血浆蛋白结合率低至中等。详细的 PK 参数（Cmax、AUC、CL、Vd）可在文献中找到。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
由于QL-X-138仍处于研究阶段，其临床前毒性数据有限。在小鼠异种移植研究中，该化合物在有效剂量（例如30-50 mg/kg/天）下耐受性良好，在14-21天的治疗期间未观察到明显的体重减轻或明显的毒性反应。未报告对肝酶（ALT、AST）或肾功能（BUN、肌酐）的显著影响。体外研究已在一系列正常细胞系中测试了该化合物的细胞毒性，通常CC50 > 10 μM，表明其具有合理的治疗窗口。临床开发需要进行更详细的毒理学研究（例如，两种动物的28天重复给药毒性、遗传毒性（Ames试验、微核试验）、hERG通道结合的心脏毒性以及安全性药理学研究）。该化合物仅供研究使用。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
N-[2-甲基-5-[2-氧代-9-(1H-吡唑-4-基)-1-苯并[h][1,6]萘啶基]苯基]-2-丙烯酰胺是萘啶衍生物。
QL-X-138 是一种研究级双重 BTK/MNK 激酶抑制剂，尚未获批用于任何临床适应症。它被用作化学探针，用于研究 BTK 和 MNK 在 B 细胞恶性肿瘤（例如慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤）和病毒感染（例如登革病毒）中的作用。该化合物与 BTK 的共价结合有利于持续抑制靶点，类似于已获临床批准的 BTK 抑制剂伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼。然而，QL-X-138 的双重 BTK/MNK 抑制作用可能通过阻断 MNK-eIF4E 轴介导的癌蛋白的帽依赖性翻译而提供额外的疗效，从而有可能克服对 BTK 抑制剂的耐药性。该化合物可从化学品供应商处购买，仅供研究使用。QL-X-138 应以粉末形式储存于 -20℃，并避光保存。工作溶液应使用 DMSO 新鲜配制；避免反复冻融循环。 |
| 分子式 |
C25H19N5O2
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|---|---|
| 分子量 |
421.450664758682
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| 精确质量 |
421.153
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| CAS号 |
1469988-63-3
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| PubChem CID |
73707530
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.4
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| tPSA |
91
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
769
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C1C=CC2=CN=C3C=CC(C4C=NNC=4)=CC3=C2N1C1C=CC(C)=C(C=1)NC(C=C)=O
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| InChi Key |
JMVDIGHUQAXWIE-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H19N5O2/c1-3-23(31)29-22-11-19(7-4-15(22)2)30-24(32)9-6-17-12-26-21-8-5-16(10-20(21)25(17)30)18-13-27-28-14-18/h3-14H,1H2,2H3,(H,27,28)(H,29,31)
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| 化学名 |
N-[2-methyl-5-[2-oxo-9-(1H-pyrazol-4-yl)benzo[h][1,6]naphthyridin-1-yl]phenyl]prop-2-enamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3728 mL | 11.8638 mL | 23.7276 mL | |
| 5 mM | 0.4746 mL | 2.3728 mL | 4.7455 mL | |
| 10 mM | 0.2373 mL | 1.1864 mL | 2.3728 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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