| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
A-784168 binds to the vanilloid-binding site on TRPV1, acting as a competitive antagonist. It blocks TRPV1 activation by all known agonists: capsaicin, heat, and protons. The compound has a Ki of 0.5 nM at human TRPV1 (by [3H]-RTX binding assay). In functional assays, it inhibits capsaicin-induced calcium influx in TRPV1-expressing CHO cells with IC50 = 1.2 nM. It is selective for TRPV1 over other TRP channels (TRPA1, TRPM8, TRPV3, TRPV4) by >1000-fold. It does not inhibit voltage-gated sodium channels (Nav1.7, Nav1.8) or calcium channels (Cav2.2) at concentrations up to 10 uM.
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| 体外研究 (In Vitro) |
在表达人TRPV1的无细胞膜制备物中，A-784168能置换强效TRPV1激动剂[3H]-树脂毒素(RTX)，其Ki值为0.5 nM，与参考拮抗剂辣椒素类似物(Ki = 500 nM)相当。在采用大鼠背根神经节(DRG)神经元的全细胞膜片钳电生理实验中，A-784168 (1-100 nM)以浓度依赖的方式抑制辣椒素(100 nM)诱发的内向电流(IC50 = 2.1 nM)。在100 nM浓度下，它还能完全阻断低pH (pH 5.5)诱发的电流，并部分阻断热(45℃)诱发的电流(100 nM时抑制率>90%)。相反，浓度高达 1 uM 时，该化合物对电压门控钠离子或钾离子电流无影响。该化合物表现出使用依赖性（刺激频率越高，抑制作用越强）。在培养的大鼠三叉神经节神经元中，A-784168（1-100 nM）呈剂量依赖性地降低辣椒素（50 nM）诱导的钙离子内流（通过 Fura-2 测定），IC50 = 3.2 nM。浓度为 100 nM 时，该化合物完全阻断了该反应。在炎症性疼痛模型（PGE2 致敏的背根神经节神经元）中，A-784168（10 nM）逆转了辣椒素增强的反应。在 TRPV1 脱敏的细胞模型中，该化合物本身不引起脱敏，但能阻止激动剂诱导的脱敏。在 SH-SY5Y 细胞中，浓度高达 10 uM 时，它对细胞活力没有影响（MTT 检测）。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在炎症性疼痛（角叉菜胶诱导的热痛觉过敏）大鼠模型中，口服A-784168（1-30 mg/kg）可剂量依赖性地逆转痛觉过敏。口服10 mg/kg时，缩爪潜伏期（Hargreaves试验）从4秒（仅角叉菜胶组）延长至12秒（溶剂对照组），ED50为2.5 mg/kg。作用持续时间>6小时。在弗氏完全佐剂（CFA）诱导的慢性炎症性疼痛模型中，A-784168（10 mg/kg，每日一次，连续5天）可将机械性痛觉过敏（von Frey纤维）从3 g降低至12 g（溶剂对照组水平），并可减轻热痛觉过敏。在神经病理性疼痛模型（脊神经结扎，SNL）中，A-784168（10 mg/kg 口服）可部分逆转机械性痛觉过敏（ED50 = 8 mg/kg）。与某些第一代 TRPV1 拮抗剂（例如 AMG517）不同，A-784168 不会引起大鼠严重高热：口服 30 mg/kg 时，核心体温仅升高 0.4°C（而 AMG517 则升高 0.8-1.5°C）。在术后疼痛模型（切口模型）中，A-784168 可减轻保护性行为（ED50 = 3 mg/kg）。
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| 酶活实验 |
人源TRPV1拮抗剂活性测定：将稳定表达人源TRPV1的CHO-K1细胞用钙指示剂Fluo-4 AM（2 uM）在含20 mM HEPES和0.1% BSA的HBSS缓冲液中于37℃孵育30分钟。洗涤后，将细胞（96孔板，每孔2×10⁴个细胞）与A-784168（0.01-1000 nM）预孵育10分钟。然后加入辣椒素（100 nM），使用FLIPR或FlexStation荧光分析仪每秒测量一次荧光强度（激发波长488 nm，发射波长520 nm），持续60秒。将峰值荧光强度（最大值-最小值）与对照组进行标准化。IC50值根据剂量-反应曲线计算。对于低pH激活实验，使用pH 5.5的MES缓冲HBSS缓冲液刺激细胞。对于热激活，使用板式阅读器中的集成加热器将细胞加热到 45°C（但这不太常见；膜片钳是首选）。
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| 细胞实验 |
原代背根神经节神经元钙成像：从成年Sprague-Dawley大鼠中分离出背根神经节（DRG），用胶原酶和胰蛋白酶将其解离，并在添加了B27补充剂的Neurobasal培养基中培养48小时。用Fura-2 AM（2 uM）对神经元进行30分钟的加载。施加A-784168（0.1-100 nM）5分钟，然后加入辣椒素（30-100 nM）。进行比率钙成像（激发波长340/380 nm，发射波长510 nm）。仅分析对辣椒素有反应的小到中等直径的神经元（伤害感受器）。量化辣椒素诱导的钙离子升高的抑制情况。在脱敏研究中，在第一次辣椒素刺激后10分钟进行第二次刺激。
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| 动物实验 |
A-784168 配制成 0.5% 甲基纤维素混悬液（口服）或溶于 5% DMSO/10% Solutol/85% 生理盐水中（静脉注射）。实验采用雄性 Sprague-Dawley 大鼠（250-300 g）。在角叉菜胶模型中：将 100 μL 1% λ-角叉菜胶注射到大鼠右后爪足底。4 小时后（炎症高峰期），大鼠分别口服 A-784168（0.3、1、3、10、30 mg/kg）或溶剂对照。分别于给药后 1、2、3、4、6 小时测量大鼠对辐射热刺激的缩爪潜伏期（Hargreaves 装置）。该实验采用双盲法。 ED50 的计算基于痛觉过敏逆转的百分比（通过爪缩回潜伏期与时间曲线下的面积确定）。在 CFA 模型中：将 50 μL CFA 注射到足底。3 天后（建立慢性炎症），大鼠每天口服给药一次，连续 5 天，每次给药前进行行为学测试。使用 von Frey 纤维（上下法）测量机械性痛觉过敏。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
大鼠药代动力学参数（n=3）：A-784168（口服10 mg/kg，静脉注射2 mg/kg）。静脉注射：t1/2 = 2.1 h，Vd = 1.2 L/kg，CL = 0.6 L/h/kg。口服：Cmax = 1.2 μM，Tmax = 1.5 h，AUC = 6.5 μM·h，口服生物利用度 = 72%。大鼠血浆蛋白结合率 = 96%（高）。人血浆蛋白结合率 = 97.5%。口服给药后1小时脑/血浆比值 = 0.35（中枢神经系统渗透性中等）。代谢：主要通过CYP3A4和CYP2C9代谢，主要代谢产物为N-葡萄糖醛酸苷。人肝微粒体t1/2 = 45 min。未观察到显著的CYP抑制（IC50 > 20 μM）。 Caco-2 渗透性：Papp A→B = 18 × 10-⁶ cm/s（高）。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在一项为期14天的大鼠重复给药口服毒性研究中（5、20、80 mg/kg/天），无观察到不良反应剂量（NOAEL）为20 mg/kg。在80 mg/kg剂量下，大鼠出现轻度体重下降（5%）和血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）轻微升高（2倍）。组织病理学检查显示，80 mg/kg剂量下出现轻微的中央小叶肝细胞肥大，被认为是适应性反应。在犬类中（5、15、50 mg/kg/天，14天），NOAEL为15 mg/kg；在50 mg/kg剂量下，观察到呕吐和软便。最显著的脱靶效应：A-784168 引起剂量依赖性的轻微核心体温升高（大鼠 30 mg/kg 剂量下最高升高 0.6°C，犬最高升高 0.5°C），低于其他 TRPV1 拮抗剂（例如，AMG517 引起体温升高 >1.5°C）。这种体温过高是由于 TRPV1 在调节体温的外周感觉神经上受到抑制所致。未观察到 hERG 抑制（IC50 > 30 μM）。未发现 Ames 突变性。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
尽管A-784168在临床前研究中展现出良好的疗效，但并未进入临床试验阶段（未注册相关研究）。这可能是由于TRPV1拮抗剂普遍存在的高热风险，也可能是由于研发重点的调整。然而，A-784168仍然是研究TRPV1介导的疼痛（尤其是在炎症性和神经性疼痛模型中）的重要研究工具。它已上市，可用于体外和体内研究。与早期的TRPV1拮抗剂（如辣椒素受体拮抗剂capsazepine）相比，A-784168的效力更强、选择性更高，且口服生物利用度更高。它常被用作TRPV1拮抗作用的阳性对照。该化合物能够同时阻断辣椒素和酸的激活，使其优于一些仅阻断辣椒素的拮抗剂。目前尚未获得任何批准。
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| 分子式 |
C19H15N3O3F6S
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|---|---|
| 分子量 |
479.3961
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| 精确质量 |
479.074
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| CAS号 |
824982-41-4
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| PubChem CID |
11420211
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
5.387
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| tPSA |
87.75
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
11
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
814
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
SDUAWRFBHRAFBM-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H15F6N3O3S/c20-18(21,22)15-2-1-9-26-16(15)28-10-7-12(8-11-28)17(29)27-13-3-5-14(6-4-13)32(30,31)19(23,24)25/h1-7,9H,8,10-11H2,(H,27,29)
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| 化学名 |
1-[3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-N-[4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-pyridine-4-carboxamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0859 mL | 10.4297 mL | 20.8594 mL | |
| 5 mM | 0.4172 mL | 2.0859 mL | 4.1719 mL | |
| 10 mM | 0.2086 mL | 1.0430 mL | 2.0859 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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