HBV DNA polymerase [2].

阿德福韦二磷酸酯除了靶向病毒DNA聚合酶外，还具有DNA终止剂的功能。研究发现，其首次磷酸化是由腺苷酸氧化引起的，随后肌酸和ADP氧化生成阿德福韦二磷酸酯[1]。体外表型分析表明，在HBV聚合酶保守位点发现的七种不同新突变中，病毒对阿德福韦仍然完全敏感[2]。

阿德福韦隔膜片的生物利用度为60%，不受食物影响。其半衰期为12至30小时。阿德福韦没有明显的代谢产物，主要通过肾脏排泄。通常情况下，阿德福韦对细胞色素P450没有影响[3]。

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在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中，每日服用10 mg阿德福韦酯治疗48周后，组织学改善显著（53%的患者，P<0.001），而安慰剂组仅为25%[2]。
与安慰剂组相比，10 mg阿德福韦酯治疗使血清HBV DNA水平中位数降低了3.52 log拷贝/毫升（P<0.001），而安慰剂组仅降低了0.55 log拷贝/毫升[2]。
在第48周，21%接受10 mg阿德福韦酯治疗的患者达到血清HBV DNA水平无法检测（<400拷贝/毫升）（P<0.001），而安慰剂组为0%[2]。 10 mg 组 48% 的患者丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平恢复正常 (P<0.001)，而安慰剂组仅为 16% [2]。
10 mg 组 12% 的患者 (P=0.049) 和 30 mg 组 14% 的患者 (P=0.011) 发生 HBeAg 血清转换，而安慰剂组仅为 6% [2]。
第二个 48 周周期（中位额外治疗时间为 16 周）的中期分析显示，在继续每日服用 10 mg 阿德福韦酯的患者中，到第 72 周，46% 的患者血清 HBV DNA 拷贝数低于 400 拷贝/毫升，75% 的患者 ALT 恢复正常，44% 的患者 HBeAg 消失，23% 的患者发生 HBeAg 血清转换。 [2].

所有在基线和第 48 周采集的血清样本均采用盲法进行检测。分离 HBV DNA 并进行 PCR 扩增。对 HBV 聚合酶基因的正链和负链（涵盖聚合酶-逆转录酶结构域，氨基酸 349 至 692）进行测序。使用序列分析程序 [2] 对同一患者在基线和第 48 周采集的样本中的 HBV 序列进行比对。

本文件描述的是一项人体临床试验，而非动物实验。人体受试者的研究方案详述如下。
HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者被随机分配接受每日10 mg阿德福韦酯、30 mg阿德福韦酯或安慰剂治疗，疗程为48周。主要终点是10 mg组与安慰剂组相比的组织学改善情况。基线肝活检标本缺失或无法评估的患者被前瞻性地排除在主要疗效分析之外。[2]

吸收、分布和排泄
口服阿德福韦酯后，阿德福韦的生物利用度约为59%。成人单次口服10 mg阿德福韦酯后，阿德福韦的血浆峰浓度在0.58～4小时内达到。阿德福韦与血浆或血清蛋白的结合率≤4%。体外实验表明，在0.1～25 μg/mL的浓度范围内，阿德福韦与人血浆或血清蛋白的结合率≤4%。静脉注射1.0 mg/kg/天或3.0 mg/kg/天后，稳态分布容积分别为392 ± 75 mL/kg和352 ± 9 mL/kg。食物不影响阿德福韦的浓度-时间曲线下面积（AUC）。有关阿德福韦的吸收、分布和排泄（10 个参数）的更完整数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
口服双-POM PMEA 仅产生 9-(2-膦酰甲氧基乙基)腺嘌呤 (PMEA)。在大鼠中，口服双-(苯基)PMEA 或双-(邻乙氧基苯基)PMEA 可检测到三种代谢物：PMEA、相应的单酯和 2-腺苷。口服双-(苯基)PMEA 后，其主要代谢物是 2-腺苷。2-腺苷似乎是由完整的药物前药经 P450 介导的乙基侧链氧化而形成的。
口服阿德福韦酯后可转化为活性阿德福韦。
PMEA 是普拉福韦的已知人体代谢物。

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生物半衰期
血浆中阿德福韦浓度呈双指数衰减，末端消除半衰期为 7.48 ± 1.65 小时。
……二磷酸化……PMEA 具有相对较长的细胞内半衰期（16-18 小时）……

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肝毒性
乙型肝炎治疗期间或治疗后，血清转氨酶升高很常见，但这似乎是由于潜在的乙型肝炎病毒 (HBV) 感染加重所致，而非肝毒性。突然停用阿德福韦治疗会导致病毒载量迅速升高，从而引发急性肝炎发作。这些发作通常是短暂且自限性的，但在少数情况下，它们可能很严重，甚至危及生命，可能导致死亡或需要肝移植。临床试验报告称，在治疗早期会出现血清转氨酶中度升高，但这些升高通常是短暂且无症状的，在接受核苷类似物治疗的乙型肝炎患者中发生率高达 25%。最后，抗病毒耐药性的产生会导致 HBV DNA 水平升高，从而引发潜在的乙型肝炎发作。阿德福韦治疗最初1-2年内抗病毒耐药性罕见，但随着治疗时间的延长，耐药率逐渐升高。目前尚未有阿德福韦引起乳酸性酸中毒伴肝脂肪变性和肝功能衰竭的病例报告。替诺福韦是一种与阿德福韦类似的核苷酸类似物。虽然已有个别乳酸性酸中毒病例报告，但仅见于与其他更易引起该综合征的抗逆转录病毒药物联合使用时。由于阿德福韦的抗HIV活性较弱，因此禁用于HIV感染者，不与其他常规抗逆转录病毒药物联合使用。目前尚无确凿证据表明阿德福韦会导致乳酸性酸中毒或伴有临床症状或黄疸的显著肝损伤。概率评分：E（不太可能引起具有临床意义的特定肝损伤）。妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 尚未在接受乙型肝炎治疗的哺乳期妇女中进行阿德福韦的研究。尤其对于哺乳期新生儿或早产儿，可能更倾向于选择其他药物。如果婴儿在出生时接受乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗，则乙型肝炎感染母亲所生婴儿的母乳喂养和配方奶喂养的感染率没有差异。建议乙型肝炎感染母亲在采取这些预防措施后进行母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到已发表的信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到已发表的信息。

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药物相互作用
服用其他肾毒性药物（例如氨基糖苷类、环孢素、他克莫司、万古霉素、某些非甾体抗炎药[NSAIDs]）的患者可能增加肾毒性风险；需要密切监测。
药代动力学相互作用（与阿德福韦酯合用时，血浆峰浓度增加33%，AUC增加23%；对布洛芬的药代动力学无影响）。临床意义尚不明确。可能由于阿德福韦口服生物利用度增加而发生。
富马酸替诺福韦酯和阿德福韦酯不应同时用于治疗慢性乙型肝炎病毒感染。
GS-02-531 研究是一项开放标签、多中心药物相互作用试验，旨在研究阿德福韦和他克莫司在病情稳定的移植后受者中潜在的药物相互作用。该研究纳入了 16 例乙型肝炎病毒阴性的移植后受者，中位年龄为 45.5 岁（69% 为男性，44% 为白种人，50% 为西班牙裔，6% 为黑人），这些受者在接受稳定剂量他克莫司（每日总剂量 2-10 mg）治疗期间，肝肾功能稳定。研究在接受他克莫司单药治疗前后进行，随后每日服用 10 mg 阿德福韦，持续 14 天（第 1-14 天）。采用非房室模型进行药代动力学 (PK) 分析。他克莫司的中位消除半衰期在第0天为14.47小时，在第14天为12.59小时。与第0天相比，他克莫司在第14天的几何平均比值比为：Cmax 105.2% [90%置信区间(90% CI): 89.8–123%]，AUCτ 106.4% (90% CI: 92.9–122%)。这两个比值的90% CI均在预先设定的无相互作用的80%和125%限值范围内（即在等效性评估的限值范围内），表明他克莫司的这些药代动力学参数未因与阿德福韦联合用药而发生显著改变。同样，阿德福韦与他克莫司联合用药14天后观察到的药代动力学参数与既往接受阿德福韦单药治疗的非移植患者的药代动力学参数相当。研究期间血清肌酐水平保持稳定。在肝移植受者中，他克莫司与阿德福韦联合用药14天后未观察到显著的药代动力学相互作用。
阿德福韦不应与维瑞德（富马酸替诺福韦酯）或含有富马酸替诺福韦酯的产品同时使用，包括特鲁瓦达（恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯复方片）、阿特瑞普拉（依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯复方片）和康普莱拉（恩曲他滨/利匹韦林/富马酸替诺福韦酯）。

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10毫克剂量的阿德福韦酯的安全性与安慰剂相似。每日服用30 mg阿德福韦酯组的不良事件和肾脏实验室异常发生率较高[2]。
与安慰剂组相比，10 mg组报告的不良事件发生率更高的包括乏力（25% vs. 19%）和腹泻（13% vs. 8%）[2]。
第48周时，10 mg组和安慰剂组的血清肌酐中位数水平无显著变化；30 mg组的血清肌酐中位数升高了0.2 mg/dL（18 µmol/L）。10 mg组和安慰剂组的血清肌酐水平（经两次连续实验室检测证实）均未出现较基线升高0.5 mg/dL（44 µmol/L）或以上的情况，但30 mg组有8%的患者出现此类升高（P<0.001）。所有病例中，肾功能均在降低剂量或停止治疗后恢复正常[2]。
每日服用10 mg阿德福韦酯的患者中，10%出现丙氨酸氨基转移酶水平升高至正常值上限10倍以上；每日服用30 mg的患者中，8%出现丙氨酸氨基转移酶水平升高至正常值上限10倍以上；安慰剂组患者中，19%出现丙氨酸氨基转移酶水平升高至正常值上限10倍以上。10 mg组和30 mg组均未观察到总胆红素水平、血清白蛋白水平或凝血酶原时间出现同步变化[2]。

[1]. 7.11 - Deoxyribonucleic Acid Viruses: Antivirals for Herpesviruses and Hepatitis B Virus. Comprehensive Medicinal Chemistry II. Volume 7, 2007, Pages 295-327.

[2]. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2003 Feb 27;348(9):808-16.

[3]. 155 - Drugs to Treat Viral Hepatitis. Infectious Diseases. Volume 2, 2017, Pages 1327-1332.

治疗用途
膦酸盐；腺嘌呤/类似物和衍生物；抗病毒药物；逆转录酶抑制剂。阿德福韦适用于治疗12岁及以上患有慢性乙型肝炎且有病毒复制活跃、血清转氨酶（ALT或AST）持续升高或组织学检查显示疾病活动的患者。该适应症基于HBeAg阳性和HBeAg阴性、代偿期慢性乙型肝炎成年患者的组织学、病毒学、生化和血清学反应，以及拉米夫定耐药的乙型肝炎病毒感染（无论代偿期或失代偿期）的临床证据。/美国产品标签包含/ 对于12至18岁及以下患者，该适应症基于HBeAg阳性、代偿期慢性乙型肝炎病毒感染患者的病毒学和生化反应。 /美国产品标签包含/
本研究旨在探讨阿德福韦酯 (ADV) 在慢性乙型肝炎 (CHB) 儿童和青少年中的疗效、安全性和药代动力学。共纳入 173 例初治和经治的 HBeAg 阳性 CHB 患者，并随机分配至 ADV 组或安慰剂组。随机分组按年龄（2～<7 岁；>7～<12 岁；>12～<18 岁）和既往治疗史进行分层。在 12～<18 岁受试者中，ADV 组达到主要疗效终点（血清乙型肝炎病毒 [HBV] DNA <1,000 拷贝/mL 且丙氨酸氨基转移酶正常）的患者比例显著高于安慰剂组（23% vs 0%；P = 0.007）。在较年轻的年龄组中，双盲治疗结束时，ADV组和安慰剂组之间无统计学意义上的差异。ADV治疗组的HBeAg血清转换率更高：113例中有18例（15.9%），而安慰剂组为57例中有3例（5.3%）（但P = 0.051）。此外，达到HBeAg血清转换、HBV DNA <1000拷贝/mL和丙氨酸氨基转移酶正常复合终点的患者更多（113例中有12例，而安慰剂组为57例中0例；P = 0.009）。所有受试者均未出现与HBV DNA反弹相关的ADV相关突变（即rtN236T或rtA181V突变）。各组ADV血浆浓度相当，且均在目标范围内。ADV治疗耐受性良好，未发现新的安全性问题。阿德福韦治疗组和安慰剂组分别有12%和10%的受试者报告了与治疗相关的不良事件。经过48周的阿德福韦治疗，12至<18岁HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的抗病毒疗效与一项针对初治HBeAg阳性慢性乙型肝炎成年患者的研究结果相似。尽管所有三个年龄组的血浆阿德福韦暴露量均充足，但在2至11岁受试者中，阿德福韦治疗与安慰剂相比，疗效无显著差异。结论：阿德福韦在12至17岁HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中显示出显著的抗病毒疗效，但在2至11岁患者中，其疗效与安慰剂相比无差异。

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药物警告
/黑框警告/ 已有报告显示，停用包括阿德福韦在内的抗乙肝治疗的患者出现严重的急性肝炎加重。停用抗乙肝治疗的患者应密切监测肝功能，并至少进行数月的临床和实验室随访。如有必要，可考虑重新开始抗乙肝治疗。
/黑框警告/ 长期使用阿德福韦可能导致肾毒性，尤其对于有肾功能损害风险或已患有肾功能损害的患者。应密切监测这些患者的肾功能，并可能需要调整剂量。
/黑框警告/ 患有慢性乙肝且同时存在未确诊或未治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染，并正在接受阿德福韦等抗乙肝药物治疗的患者，可能会出现 HIV 耐药性。这些抗乙肝药物可能对 HIV 有效。
有报道称，单独使用或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，会导致乳酸性酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝肿大，甚至导致死亡。
有关阿德福韦药物警告（共20条）的更完整数据，请访问HSDB记录页面。

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该研究是一项为期48周的随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入了515例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者[2]。
10 mg剂量的阿德福韦酯具有良好的长期治疗风险获益比[2]。
在48周的治疗期间，未在HBV DNA聚合酶基因中发现阿德福韦相关的耐药突变[2]。
10 mg和30 mg剂量的阿德福韦酯的疗效相似，仅在血清HBV DNA水平下降幅度以及48周时血清HBV DNA水平检测不到的患者比例方面存在差异[2]。
30 mg组血清肌酐水平的升高限制了……长期使用该剂量可能存在风险，因此建议使用 10 mg 剂量 [2]。
阿德福韦酯在 48 周疗程中良好的耐药性是一大优势，因为许多慢性乙型肝炎患者需要长期治疗 [2]。

C8H12N5O4P

273.18

273.062

106941-25-7

Adefovir-d4;1190021-70-5

60172

White to off-white solid powder

1.9±0.1 g/cm3

632.5±65.0 °C at 760 mmHg

>260°C

336.3±34.3 °C

0.0±2.0 mmHg at 25°C

1.769

-2.06

146.19

3

8

5

18

327

0

SUPKOOSCJHTBAH-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C8H12N5O4P/c9-7-6-8(11-3-10-7)13(4-12-6)1-2-17-5-18(14,15)16/h3-4H,1-2,5H2,(H2,9,10,11)(H2,14,15,16)

((2-(6-amino-9H-purin-9-yl)ethoxy)methyl)phosphonic acid

GS-0393 GS-393 GS0393 GS393 GS 0393 GS 393 PMEA

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

0.1 M NaOH : ~10 mg/mL (~36.60 mM)
H2O : ~1 mg/mL (~3.66 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。