| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 靶点 |
Cannabinoid receptor/CB receptor
AM-6545 targets cannabinoid receptor 1 (CB1), a G protein-coupled receptor involved in appetite regulation, energy balance, and metabolism. It is a neutral antagonist with high affinity for CB1 (Ki = 1.7-3.3 nM) and exhibits >100-fold selectivity for CB1 over CB2 receptors. As a peripherally restricted compound with limited brain penetration, AM-6545 avoids the central side effects associated with other CB1 antagonists. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
AM6545 与 CB(1) 受体的结合常数 (Ki) 为 1.7 nM，与 CB(2) 受体的结合常数 (Ki) 为 523 nM。AM6545 是一种中性拮抗剂，对转染细胞中的 cAMP 水平无影响，且其中枢渗透性低于类似的 CB(1) 受体拮抗剂 AM4113[1]。
AM-6545 是一种选择性强效的外周限制性 CB1 受体拮抗剂，对 CB1 受体的 Ki 为 1.7-3.3 nM，对 CB2 受体的选择性超过 100 倍。它能降低啮齿动物的食物摄入量和体重。AM-6545 能改善饮食诱导肥胖小鼠的葡萄糖稳态，逆转肝脂肪变性，并降低其体重。它还能减少蛋白尿、炎症和纤维化标志物的表达。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在结肠运动测定中，AM6545逆转了WIN55212-2的作用。与AM251不同，AM6545不会在大鼠中引起条件性张口或条件性味觉回避。在大鼠和小鼠中，AM6545呈剂量依赖性地降低食物摄入量，并导致体重持续下降。在完全膈下迷走神经切断的大鼠中，这种对食物摄入量的影响仍然存在。AM6545抑制CB(1)受体基因缺陷小鼠的食物摄入量，但对CB(1)/CB(2)受体双敲除小鼠没有抑制作用[1]。体内实验表明，AM-6545可降低啮齿动物的食物摄入量和体重，且不会引起不适。它能改善低代谢性肥胖，并提高谷氨酸钠诱导的肥胖小鼠的脂肪因子分泌。 AM-6545 可改善饮食诱导肥胖小鼠的葡萄糖稳态，逆转肝脂肪变性，并降低其体重。它还能下调肾素和足细胞蛋白的表达，并降低蛋白尿、炎症和纤维化标志物水平。
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| 酶活实验 |
大麻素受体结合试验[1]
使用大鼠脑（CB1）或表达小鼠CB2（mCB2）或人CB2（hCB2）的HEK293细胞的膜制备物，以及[3H]CP-55,940，检测AM6545与大麻素受体的亲和力，如前所述（Morse等人，1995；Lan等人，1999；McLaughlin等人，2006）[1]。 AM-6545的体外受体结合试验通常包括使用放射性配体结合来测量其与CB1和CB2受体的亲和力。将表达CB1或CB2受体的细胞膜制备物与不同浓度的AM-6545（通常为0.001-100 µM）和放射性标记配体（例如[3H]CP-55940）孵育。结合亲和力 (Ki) 通过竞争性结合分析法测定。将化合物溶解于 DMSO 中，然后用测定缓冲液稀释。 |
| 细胞实验 |
cAMP 检测
反向激动剂与大麻素受体结合可提高细胞内环磷酸腺苷 (cAMP) 水平，而中性拮抗剂则对 cAMP 水平无影响 (Janero 和 Makriyannis, 2009)。我们研究了 AM6545 对福斯克林诱导的 cAMP 水平的影响，以确定其是否为中性拮抗剂。同时，我们也研究了反向激动剂 AM251 的作用作为阳性对照。细胞内 cAMP 水平的测定采用竞争性结合实验，使用表达 hCB1 或 hCB2 的完整 HEK293 细胞，具体方法如前所述 (McLaughlin 等, 2006)。细胞裂解和离心后，使用 cAMP 检测试剂盒（Sigma-Aldrich，美国密苏里州圣路易斯）测定上清液中释放的 cAMP。[1] AM-6545 的体外细胞活性测定通常包括用浓度为 0.001 至 10 µM 的化合物处理表达 CB1 受体的细胞。通过测量 cAMP 生成或钙动员来评估受体信号传导。该化合物的中性拮抗活性通过其阻断激动剂诱导的信号传导而不表现出反向激动剂活性来证实。该化合物溶解于 DMSO 中，并用细胞培养基稀释。 |
| 动物实验 |
脑穿透试验[1]
大鼠（280–310 g）在腹腔注射溶剂（4% DMSO，1% Tween 80 生理盐水；n = 2）、AM6545（10 mg·kg−1；n = 4）或 AM4113（10 mg·kg−1；n = 4）后 1、3 和 5 小时处死（戊巴比妥钠，80–100 mg·kg−1，腹腔注射）。在后续实验中，雌性 C57BL/6 小鼠（18.5–21.0 g）腹腔注射溶剂（n = 2）或 AM6545（5 mg·kg−1；n = 4），并在注射后 1、3 和 17 小时处死。从大鼠和小鼠中采集血液并离心分离血浆，然后取出脑组织。所有样品均经液氮速冻后储存于−80°C。组织（血浆或脑组织）的提取按照已发表的方法进行（Folch等，1957），并在APCI+电离后，使用配备Agilent 1100 HPLC前端的Thermo-Finnigan Quantum Ultra三重四极杆质谱仪，以SRM模式进行分析。化合物从Phenomenex Gemini C18色谱柱（2 × 50 mm，5 µm）上洗脱，并使用C18保护柱，流动相为0.1%甲酸的甲醇溶液（A）和水溶液（B）。该方法对AM6545的检测限为：大鼠血浆9 ng·mL−1；小鼠血浆2.6 ng·mL−1；对AM4113的检测限为：大鼠血浆1.5 ng·mL−1。对于脑组织样本，相应的下限分别为：AM6545（大鼠）7.5 ng·g−1（小鼠）5.4 ng·g−1，AM4113（大鼠）5.3 ng·g−1。 结肠推进试验[1] 大麻素激动剂可减缓胃肠道蠕动，因此，AM6545 对 WIN55212-2 诱导的结肠推进减缓作用被用于验证 AM6545 对外周 CB1 受体的功能性阻断（Pinto 等，2002）。雄性 C57BL/6 小鼠（19–26 g）用异氟烷（4% 空气）轻度麻醉后，将一颗直径 2.5 mm 的球形玻璃珠插入直肠 2 cm。记录玻璃珠排出的时间。在给予 WIN55212-2（1 mg·kg−1，n = 7–16）、洛哌丁胺（1 mg·kg−1，n = 5–9）或载体（n = 7–18）前 60 分钟，腹腔注射 AM6545（10 mg·kg−1，n = 5–10 或 20 mg·kg−1，n = 6–7）或载体（4% DMSO，1% Tween 80 的生理盐水，n = 9–18）。20 分钟后，测量结肠推进情况。 WIN55212-2（Pinto等人，2002）和洛哌丁胺（Yamada和Onoda，1993）的剂量均参考了之前的研究。 AM-6545的体内动物研究通常采用灌胃或腹腔注射的方式，以1至30 mg/kg的剂量给小鼠或大鼠给药。研究期间会测量食物摄入量和体重。进行葡萄糖耐量试验以评估代谢效应。采集血样以测量葡萄糖、胰岛素和脂肪因子水平。采集肝脏和脂肪组织进行组织学和生化分析。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
AM-6545 的分子量为 556.46 g/mol，分子式为 C26H23Cl2N5O3S。它是一种白色至类白色固体粉末，LogP 值为 5.778。纯度≥98%。建议粉末在 -20°C 下保存 3 年。该化合物可溶于 DMSO。它是一种外周限制性 CB1 受体拮抗剂，脑渗透性有限。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
AM-6545 仅供研究用途，尚未获准用于人体治疗。标准的临床前毒性评估包括啮齿动物急性毒性研究、重复给药毒性研究以及脱靶效应评估。作为一种 CB1 受体拮抗剂，该化合物可能影响正常的 CB1 受体介导的生理过程。AM-6545 的外周限制性作用可能降低中枢副作用的风险。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
背景与目的：大麻素CB(1)受体拮抗剂可以减少食物摄入量和降低体重，但由于其对中枢神经系统(CNS)的影响，其在人体中的临床应用受到限制。我们评估了一种新型大麻素拮抗剂(AM6545)，该拮抗剂旨在限制其在中枢神经系统中的通透性，以观察其是否能在不引起不良反应的情况下抑制啮齿动物的食物摄入量。方法：我们进行了大麻素受体结合研究、cAMP测定、脑通透性研究和胃肠动力学研究，以评估AM6545的活性特征。此外，我们还研究了AM6545在大鼠中引起不适的可能性及其对食物摄入量和体重的影响。主要结果：AM6545与CB(1)受体的Ki值为1.7 nM，与CB(2)受体的Ki值为523 nM。 AM6545 是一种中性拮抗剂，对转染细胞中的 cAMP 水平无影响，且其中枢神经系统通透性低于类似的 CB(1) 受体拮抗剂 AM4113。在结肠运动试验中，AM6545 可逆转 WIN55212-2 的作用。与 AM251 不同，AM6545 不会在大鼠中诱导条件性张口或条件性味觉回避。在大鼠和小鼠中，AM6545 呈剂量依赖性地降低食物摄入量，并导致持续性体重减轻。这种对食物摄入量的影响在完全膈下迷走神经切断的大鼠中仍然存在。AM6545 可抑制 CB(1) 受体基因缺陷小鼠的食物摄入量，但对 CB(1)/CB(2) 受体双敲除小鼠无影响。结论和意义：具有强外周活性和有限脑通透性的大麻素受体拮抗剂可能有助于治疗肥胖及其并发症。 [1]
AM-6545（CAS 1245626-05-4）是一种新型的外周限制性大麻素受体1（CB1）中性拮抗剂，其Ki值为1.7-3.3 nM。分子量为556.46 g/mol，分子式为C26H23Cl2N5O3S。AM-6545可减少食物摄入量和体重，且不会引起不适，改善葡萄糖稳态，并逆转肥胖小鼠的肝脂肪变性。它被用于肥胖症、糖尿病和代谢紊乱的研究。该化合物也称为AM6545。 |
| 分子式 |
C26H23CL2N5O3S
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|---|---|
| 分子量 |
556.463522195816
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| 精确质量 |
555.09
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| CAS号 |
1245626-05-4
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| PubChem CID |
46912919
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
5.778
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| tPSA |
119.96
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
37
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| 分子复杂度/Complexity |
1020
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CC1=C(N(N=C1C(NN2CCS(=O)(CC2)=O)=O)C3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3)C4=CC=C(C=C4)C#CCCC#N
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| InChi Key |
XBHQLFVDGLPBCK-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H23Cl2N5O3S/c1-18-24(26(34)31-32-13-15-37(35,36)16-14-32)30-33(23-11-10-21(27)17-22(23)28)25(18)20-8-6-19(7-9-20)5-3-2-4-12-29/h6-11,17H,2,4,13-16H2,1H3,(H,31,34)
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| 化学名 |
5-[4-(4-cyanobut-1-ynyl)phenyl]-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-4-methylpyrazole-3-carboxamide
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| 别名 |
AM6545; AM 6545; AM-6545; CHEMBL3341898; 5-(4-[4-cyanobut-1-ynyl]phenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-N-(1,1-dioxo-thiomorpholino)-1H-pyrazole-3-carboxamide; 5-[4-(4-Cyanobut-1-yn-1-yl)phenyl]-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(1,1-dioxo-1lambda~6~,4-thiazinan-4-yl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide; 5-[4-(4-cyanobut-1-ynyl)phenyl]-1-(2,4-dichlorophenyl)-N-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-4-methylpyrazole-3-carboxamide;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7971 mL | 8.9854 mL | 17.9707 mL | |
| 5 mM | 0.3594 mL | 1.7971 mL | 3.5941 mL | |
| 10 mM | 0.1797 mL | 0.8985 mL | 1.7971 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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