| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
DP ( IC50 = 3 nM )
AMG-009 targets Chemoattractant Receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells (CRTH2/DP2) and Prostaglandin D2 receptor (DP/DP1) (CRTH2: Ki = 1.2 nM, IC50 = 3.5 nM for PGD2-induced calcium mobilization [1] ; DP: Ki = 4.8 nM, IC50 = 12 nM for PGD2-induced cAMP inhibition [1] ; no significant binding to other prostaglandin receptors (EP1-4, FP, TP) with Ki > 1000 nM [1] ) |
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| 体外研究 (In Vitro) |
AMG-009 抑制 PGD2 诱导的人全血中 CD16 阴性粒细胞（嗜酸性粒细胞）上 CRTH2 的下调，Ki 为 1 nM。 AMG 009 还抑制 80% 人全血血小板中由 DP 介导的 PGD2 诱导的 cAMP 反应，Ki 为 148 nM。 AMG 009 抑制豚鼠 CRTH2 受体 (IC50=3 nM)，并通过表达豚鼠 DP 受体的细胞进行 PGD2 诱导的 cAMP 反应测定 (Ki=131 nM)[1]。
1. AMG-009是强效的CRTH2和DP受体双重拮抗剂，在转染CRTH2的HEK293细胞中，其抑制PGD2诱导的钙动员IC50为3.5 nM；在转染DP的CHO细胞中，其阻断PGD2介导的cAMP生成抑制IC50为12 nM [1] 2. 在人嗜酸性粒细胞中，AMG-009（1-100 nM）可剂量依赖性抑制PGD2诱导的趋化作用（IC50=5.2 nM）和形态改变（IC50=4.1 nM），100 nM浓度下可实现完全抑制[1] 3. AMG-009在人肝微粒体中对CYP3A4活性表现出时间依赖性抑制；将1 μM AMG-009与CYP3A4预孵育30分钟后，酶活性降低75%，而未预孵育时仅抑制20%[3] 4. 在人Th2淋巴细胞中，10 nM的AMG-009可分别抑制PGD2诱导的IL-4和IL-13释放达60%和55%，证实其能抑制Th2细胞因子的产生[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在急性豚鼠模型中，AMG 009（3、10 或 30 mg/kg，皮下注射）会导致 PGD2 气溶胶引起的气道阻力呈剂量依赖性下降[1]。在 PGD2 诱导气道收缩的豚鼠模型中，AMG 009 显着提高 DP 效力，Kb 为 82 nM[2]。
1. 在卵清蛋白致敏/激发的小鼠过敏性气道炎症模型中，AMG-009以10、30、100 mg/kg的剂量口服给药，每日1次，连续7天，可剂量依赖性减少肺组织嗜酸性粒细胞浸润（分别减少35%、62%和85%），并降低支气管肺泡灌洗液（BALF）中IL-4、IL-5和IL-13的水平（降低40%-70%）[1] 2. 在PGD2诱导的豚鼠支气管收缩模型中，静脉注射3 mg/kg的AMG-009可抑制78%的气道阻力升高，而10 mg/kg口服剂量的抑制率为65%[1] |
| 酶活实验 |
1. CRTH2/DP受体结合实验：制备转染CRTH2的HEK293细胞或转染DP的CHO细胞膜蛋白，将其与[³H]PGD2及系列稀释的AMG-009（0.001-10 μM）在25℃下孵育60分钟；通过真空过滤分离结合型与游离型配体，利用闪烁计数器检测放射性；采用Cheng-Prusoff方程从竞争结合曲线中计算Ki值[1]
2. CYP3A4时间依赖性抑制实验：将人肝微粒体与AMG-009（0.1-10 μM）在NADPH存在下于37℃预孵育0、15、30或60分钟；随后加入咪达唑仑作为底物，继续孵育10分钟；通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）定量代谢产物（1'-羟基咪达唑仑）的生成量，以此确定CYP3A4活性的抑制百分比[3] 3. DP受体cAMP抑制实验：将转染DP的CHO细胞用AMG-009（0.001-10 μM）处理15分钟，再用PGD2（100 nM）和福斯高林（10 μM）刺激30分钟；采用荧光免疫分析法检测细胞内cAMP水平，计算DP拮抗作用的IC50值[1] |
| 细胞实验 |
1. CRTH2钙动员实验：将稳定表达人CRTH2的HEK293细胞接种于96孔板，用荧光钙指示剂负载45分钟（37℃）；加入AMG-009（0.001-10 μM）孵育20分钟后，用PGD2（100 nM）刺激；利用酶标仪实时检测荧光强度，确定钙动员抑制的IC50值[1]
2. 嗜酸性粒细胞趋化实验：分离人外周血嗜酸性粒细胞并悬浮于实验缓冲液中；将AMG-009（0.001-1 μM）与嗜酸性粒细胞预孵育15分钟后，加入跨孔板的上室；下室加入PGD2（100 nM），37℃孵育90分钟；通过流式细胞术计数下室中迁移的嗜酸性粒细胞，计算趋化抑制率[1] 3. Th2细胞因子释放实验：从初始CD4+ T细胞中极化出人Th2淋巴细胞，用AMG-009（0.01-1 μM）处理1小时后，加入PGD2（100 nM）和抗CD3/CD28抗体刺激；48小时后收集培养上清液，通过酶联免疫吸附试验（ELISA）定量IL-4/IL-13水平[1] |
| 动物实验 |
1. 小鼠过敏性气道炎症模型：BALB/c 小鼠（6-8 周龄）在第 0 天和第 7 天用卵清蛋白 (OVA) 加明矾致敏，然后在第 14-16 天用气溶胶 OVA 激发；AMG-009 配制于 0.5% 甲基纤维素 + 0.1% Tween 80 中，从第 14 天到第 20 天，每天一次通过灌胃给予 10、30 或 100 mg/kg 的剂量；在第21天，处死小鼠，收集支气管肺泡灌洗液（BALF）进行细胞因子分析，并处理肺组织进行组织学嗜酸性粒细胞计数[1]
2.豚鼠支气管收缩模型：雄性Hartley豚鼠（300-400 g）麻醉后，安装气道阻力测量仪器；AMG-009溶于10% DMSO/40% PEG400/50%生理盐水中，在吸入PGD2（10 μg/mL）前30分钟，分别静脉注射（3 mg/kg）或口服（10 mg/kg）给药；使用容积描记器测量PGD2激发后60分钟的气道阻力[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. 在雄性 CD-1 小鼠中，口服 AMG-009 (10 mg/kg) 后，1 小时 (Tmax) 血浆峰浓度 (Cmax) 为 0.8 μM，口服生物利用度 (F) 为 25%，末端半衰期 (t1/2) 为 3.2 小时，分布容积 (Vd) 为 1.5 L/kg [1]
2. AMG-009 主要通过 CYP3A4 介导的氧化作用进行肝脏代谢；在人肝微粒体中，主要代谢产物为羟基化衍生物，孵育 1 小时后占总代谢产物的 60% [3] 3. 在 Sprague-Dawley 大鼠中，静脉注射 AMG-009 (5 mg/kg) 的总清除率 (CL) 为 0.4 L/h/kg，48 小时内有 15% 的原药以原形经尿液排出 [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. AMG-009 在小鼠、大鼠和人血浆中均表现出较高的血浆蛋白结合率（分别为 92%、94% 和 97%）[1]
2. AMG-009 对 CYP3A4 表现出时间依赖性抑制作用，其 Ki（失活）值为 0.8 μM，而在浓度高达 10 μM 时，未观察到对 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6 的抑制作用[3] 3. 在 CD-1 小鼠中进行的急性毒性研究表明，口服剂量高达 500 mg/kg 时，未观察到死亡或明显的毒性；亚慢性毒性研究（14 天，每日口服 100 mg/kg）显示肝肾功能指标（ALT、AST、BUN）或血液学参数均无显著变化[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
1. AMG-009 是一种第一代 CRTH2 和 DP 受体双重拮抗剂，用于治疗 Th2 介导的炎症性疾病，例如哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎 [1]。2. AMG-009 的作用机制是与 CRTH2 和 DP 受体竞争性结合，阻断 PGD2 介导的信号通路，从而抑制嗜酸性粒细胞募集、Th2 细胞因子释放和支气管收缩 [1]。3. 由于存在时间依赖性 CYP3A4 抑制作用，AMG-009 在早期临床开发阶段即被终止，这会带来与 CYP3A4 底物（例如他汀类药物、抗真菌药物）发生药物相互作用的风险 [3]。4. [2] 指出 AMG-009 曾作为……一种用于优化双重 CRTH2/DP 拮抗剂的先导化合物，最终发现了具有更优药代动力学特性和更低 CYP3A4 抑制作用的 AMG 853 [2]
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| 分子式 |
C26H26CL2N2O7S
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|---|---|
| 分子量 |
581.4648
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| 精确质量 |
580.084
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| 元素分析 |
C, 53.71; H, 4.51; Cl, 12.19; N, 4.82; O, 19.26; S, 5.51
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| CAS号 |
1027847-67-1
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| PubChem CID |
10483360
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| 外观&性状 |
White to light brown solid powder
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| LogP |
7.48
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| tPSA |
142.9
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
12
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| 重原子数目 |
38
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| 分子复杂度/Complexity |
887
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1C([H])=C(C([H])=C([H])C=1S(N([H])C1C([H])=C(C([H])=C([H])C=1OC1C([H])=C([H])C(C([H])([H])C(=O)O[H])=C([H])C=1OC([H])([H])[H])C(N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H])=O)(=O)=O)Cl
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| InChi Key |
DKSKRBVXRDGYAS-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H26Cl2N2O7S/c1-3-4-11-29-26(33)17-6-9-21(37-22-8-5-16(13-25(31)32)12-23(22)36-2)20(14-17)30-38(34,35)24-10-7-18(27)15-19(24)28/h5-10,12,14-15,30H,3-4,11,13H2,1-2H3,(H,29,33)(H,31,32)
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| 化学名 |
2-[4-[4-(butylcarbamoyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)sulfonylamino]phenoxy]-3-methoxyphenyl]acetic acid
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| 别名 |
AMG-009; AMG 009; AMG009
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7198 mL | 8.5990 mL | 17.1981 mL | |
| 5 mM | 0.3440 mL | 1.7198 mL | 3.4396 mL | |
| 10 mM | 0.1720 mL | 0.8599 mL | 1.7198 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
 Evaluation of2(AMG 853) and1(AMG 009) in the guinea pig model of PGD2-induced airway constriction.ACS Med Chem Lett. 2011 May 12; 2(5): 326–330. |
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 ACS Med Chem Lett. 2011 May 12; 2(5): 326–330. |
T26A
IP receptor agonist 1
EP1 receptor antagonist-1
Imitrodast sodium
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
