| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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描述：阿普利他滨[(-)-BCH-10652；(-)-dOTC；AVX-754；BCH-10618；SPD-754]是一种高效、选择性强且具有口服生物活性的HIV-1逆转录酶(RT)抑制剂，Ki值为0.08 μM，属于核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)类抗HIV药物。它还能抑制DNA聚合酶α、β和γ，Ki值分别为300 μM、12 μM和112.25 μM。其结构与拉米夫定和恩曲他滨相关，并且与它们一样，是胞苷类似物。
| 靶点 |
HIV-1
HIV-1 Reverse Transcriptase (RT) Ki = 0.08 μM for HIV-1 RT [1] DNA polymerase α, β, γ (cellular polymerases). Ki values: 300 μM for DNA polymerase α, 2.2 μM for DNA polymerase β, and 11 μM for DNA polymerase γ [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
阿普西他滨（SPD754；AVX754）对HIV-1RF、野生型、3TC耐药株、3TC耐药株和AZT耐药株的IC50值分别为0.2 μM、1.45 μM、2.2 μM和2.4 μM，对培养的PBMC中的HIV-1临床分离株有效[1]。
在MT-4细胞中，阿普西他滨（SPD754；AVX754）对耐核苷类逆转录酶抑制剂的HIV-1临床分离株也表现出抗病毒活性。其对 HIV-1IIIB、野生型（对照）、齐多夫定耐药病毒、拉米夫定耐药病毒、齐多夫定/拉米夫定双耐药病毒、阿巴卡韦耐药病毒和司他夫定耐药病毒的平均 IC50 值分别为 20 μM、25 μM、30 μM、21 μM、55 μM、32 μM 和 71 μM[2]。 (-)-dOTC 的 5'-三磷酸 (TP) 衍生物在体外抑制 HIV-1 逆转录酶，Ki 值为 0.08 μM。[1] (-)-dOTC-TP 对人 DNA 聚合酶 α、β 和 γ 的抑制活性进行了评估，Ki 值分别为 300 μM、2.2 μM 和 11 μM。 [1] 在细胞培养中，(-)-dOTC 是抗逆转录病毒药物初治患者分离的 HIV-1 原代毒株的强效抑制剂，平均半数抑制浓度 (IC50) 为 1.45 ± 0.74 μM。[1] 对于对 3TC 耐药（携带 M184V 突变）的病毒，(-)-dOTC 的平均 IC50 为 2.2 ± 0.86 μM；对于对 3TC 和 AZT 均耐药（携带 M184V、L41、Y215 等多种突变）的病毒，(-)-dOTC 的平均 IC50 为 2.4 ± 0.45 μM。[1] 在一项耐药性发展研究中，将 HIV-1RF 在浓度递增的 (-)-dOTC 存在下进行培养。经过 12 代传代培养后，未观察到表型耐药性。 [1] 通过[³H]胸苷摄取法测定，(-)-dOTC在多种细胞系中的半数细胞毒性浓度(CC50)在MOLT-4、DU-145、HSF、HT-1080和HepG2细胞中均>100 μM。[1] 对于小鼠骨髓祖细胞，dOTC（外消旋体）的CC50>500 μM。[1] 在HepG2细胞连续培养14天后，浓度高达10 μM的(-)-dOTC未显示出对线粒体DNA复制的可测量毒性作用。mtDNA/28S rDNA信号比值与对照组相似。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
大鼠每日一次口服给予阿普西他滨（SPD754；AVX754），剂量为10 mg/kg，结果显示其具有良好的口服生物利用度，其中68%的雄性大鼠和69.4%的雌性大鼠表现出此特性。此外，在雌性大鼠中，T1/2、AUC0–∞、Tmax和Cmax分别为62.2分钟、157.4 μg/min/ml和37.3分钟、1.16 μg/ml[1]。阿普西他滨（SPD754；AVX754）以10 mg/kg的剂量每日一次静脉注射，在雌性大鼠体内的半衰期（T1/2）和AUC0–∞值分别为12.7分钟和226.9 μg/min/ml[1]。
在一项大鼠重复给药口服毒性研究中，dOTC（外消旋体）以50、250和500 mg/kg/天的剂量连续给药14天。在任何剂量下均未观察到与化合物相关的死亡、临床症状、体重变化、食物消耗量变化或对临床病理学、器官重量或组织病理学的影响。[1] |
| 酶活实验 |
本研究测定了核苷三磷酸对DNA聚合酶活性的影响。在HIV-1逆转录酶活性测定中，使用大肠杆菌引物化的16S rRNA作为模板，在50 μl反应体系中进行反应，该体系包含Tris缓冲液（pH 8.0）、KCl、MgCl₂、β-巯基乙醇、甘油、牛血清白蛋白、逆转录酶、dATP、dGTP、dTTP以及不同浓度的[³H]dCTP（浓度根据测定的Km值确定）。在37°C孵育60分钟后，使用焦磷酸盐的三氯乙酸溶液将DNA沉淀到玻璃纤维滤膜上。洗涤滤膜后，测定放射性。通过将数据（溶剂对照百分比与浓度对数的关系）拟合为直线来确定IC₅₀值。动力学常数在37°C下测定。 [1]
DNA聚合酶α和β的活性测定方法与HIV-1逆转录酶类似，不同之处在于DNA聚合酶α和β的反应混合物中含有100 mM KCl，而非20 mM磷酸钾。[1] DNA聚合酶γ通过亲和层析（单链DNA纤维素柱）从CEM细胞线粒体中纯化。其活性测定方法与DNA聚合酶α和β类似。[1] |
| 细胞实验 |
对于抗病毒活性测定，通过测量在PBMC中培养后细胞培养液中p24抗原水平的降低来确定临床分离株对(-)-dOTC的敏感性。[1]
对于细胞内代谢研究，将细胞（dCK⁺ CEM、dCK⁻ CEM或PBMC）接种于含有³H标记的(-)-dOTC的培养基中。孵育后，收集细胞并洗涤，然后用三氯乙酸提取核苷和核苷酸。提取物经中和后，使用C18反相柱高效液相色谱法(HPLC)进行分析，以鉴定磷酸化代谢物（MP、DP、TP）。代谢物的半衰期(t1/2)的测定方法为：将细胞与放射性标记药物孵育24小时，然后去除药物并继续培养一段时间。 [1] 毒性评价采用[³H]胸苷摄取法评估细胞增殖。处于对数生长期中期的细胞用不同浓度的测试化合物处理4天。[³H]胸苷在收获前18小时加入。细胞收集于玻璃纤维上，并用液体闪烁计数器测量细胞内放射性。[1] 线粒体DNA (mtDNA) 分析中，HepG2细胞用化合物处理14天。提取基因组DNA，用SacI酶切，并在琼脂糖凝胶上进行分离。转移至硝酸纤维素膜后，将DNA与6 kb mtDNA片段和1.5 kb 28S rDNA片段的分子探针进行杂交。mtDNA的含量以6 kb mtDNA信号与1.5 kb rDNA信号的比值确定。[1] |
| 动物实验 |
在药代动力学研究中，雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠（每组雌雄各15只）单次接受10 mg/kg的(-)-dOTC。口服给药时，将受试化合物悬浮于0.5%（w/v）羧甲基纤维素溶液中，通过灌胃给药。静脉（iv）给药时，将受试化合物（2 mg/ml）悬浮于0.9%氯化钠溶液中，通过推注给药。在预定的时间间隔（例如，给药后5分钟、15分钟、30分钟、1、2、4、8、12和24小时）从每性别各5只动物中采集血样。[1]
在中枢神经系统（CNS）渗透研究中，雄性Sprague-Dawley大鼠植入枕大池导管和尾静脉导管。受试化合物以5 mg/kg的剂量通过灌胃给药，并同时给予放射性标记的示踪剂。在给药后 5 小时内（0、5、15、30、60、90、120、180、240 和 300 分钟），同时采集血液和脑脊液 (CSF) 样本。采用液体闪烁计数法测定放射性。[1] 在重复给药口服毒性研究中，将 Sprague-Dawley 大鼠（24 只雄性和 24 只雌性）分为四组（每组雌雄各 6 只）。对照组给予 0.5% (w/v) 羧甲基纤维素，而治疗组则给予 50、250 或 500 mg/kg/天的 dOTC（溶于 0.5% 羧甲基纤维素）。每日给药一次，持续 14 天。监测的参数包括临床症状、体重、食物消耗量和眼部状况。在第15天，处死动物进行尸检。分别于首次和第14次给药后0.5、1和4小时采集血样进行毒代动力学测定。记录器官重量，并进行组织病理学检查。[1] 在药代动力学研究中，雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠（每组雌雄各15只）单次接受10 mg/kg的(-)-dOTC。口服给药时，将受试化合物悬浮于0.5%（w/v）羧甲基纤维素溶液中，通过灌胃给药。静脉注射给药时，将受试化合物（2 mg/ml）悬浮于0.9%氯化钠溶液中，通过推注给药。在预定的时间间隔（例如，给药后 5 分钟、15 分钟、30 分钟、1、2、4、8、12 和 24 小时）从每种性别的五只动物中采集血样。[1] 在中枢神经系统 (CNS) 渗透研究中，雄性 Sprague-Dawley 大鼠被植入枕大池导管和尾静脉导管。测试化合物以 5 mg/kg 的剂量通过灌胃法给药，并同时给予放射性标记示踪剂。在 5 小时内（给药后 0、5、15、30、60、90、120、180、240 和 300 分钟）同时采集血液和脑脊液 (CSF) 样本。放射性通过液体闪烁计数法测定。 [1] 在重复给药口服毒性研究中，Sprague-Dawley 大鼠（24 只雄性，24 只雌性）被分为四组（每组雌雄各 6 只）。对照组接受 0.5% (w/v) 羧甲基纤维素溶液，而治疗组则接受 50、250 或 500 mg/kg/天的 dOTC（溶于 0.5% 羧甲基纤维素溶液中）。每日给药一次，持续 14 天。监测的参数包括临床症状、体重、食物消耗量和眼部状况。第 15 天处死动物进行尸检。分别在首次和第 14 次给药后 0.5、1 和 4 小时采集血样进行毒代动力学测定。记录器官重量并进行组织病理学检查。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
大鼠口服(-)-dOTC（10 mg/kg）后，雄性大鼠血浆中药物最大浓度（Cmax）为1.1 μg/mL，雌性大鼠为1.3 μg/mL。雄性大鼠达到Cmax的时间（Tmax）为0.75 h，雌性大鼠为1 h。雄性大鼠的药时曲线下面积（AUC0-∞）为135.4 μg·min/mL，雌性大鼠为157.4 μg·min/mL。(-)-dOTC的口服生物利用度在雄性大鼠中为68.0%，在雌性大鼠中为69.4%。[1] 静脉注射(-)-dOTC后，其在血浆中的半衰期（t1/2）在雄性大鼠中为12.1 min，在雌性大鼠中为12.7 min。 [1]
在中枢神经系统渗透研究中，口服 5 mg/kg 剂量后，(-)-dOTC 在血液中的 Cmax 为 0.317 μg/mL，在脑脊液中的 Cmax 为 0.067 μg/mL。血液中的 AUC0-5h 为 61 μg·min/mL，脑脊液中的 AUC0-5h 为 15.6 μg·min/mL。[1] 在大鼠中，口服 dOTC（外消旋体）后吸收良好，生物利用度约为 77%。在脑脊液中检测到了较高比例（约占血清浓度的 16.5%）的该化合物。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在利用[³H]胸苷摄取进行的细胞增殖研究中，(-)-dOTC在MOLT-4、DU-145、HSF、HT-1080和HepG2细胞中的半数细胞毒性浓度(CC50)均大于100 μM。[1]
对于小鼠骨髓祖细胞，dOTC（外消旋体）的CC50大于500 μM。[1] 在连续培养14天的实验中，用浓度高达10 μM的dOTC处理HepG2细胞，未观察到对细胞融合度/形态或线粒体DNA复制的明显毒性作用。 [1] 在一项为期14天的大鼠重复给药口服毒性研究中，dOTC（外消旋体）剂量高达500 mg/kg/天时，未引起与化合物相关的死亡、临床症状、体重变化、食物消耗量变化、临床病理学改变、器官重量变化、组织病理学改变或骨髓改变。第1天和第14天的血浆药物浓度相似，表明没有药物蓄积。[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
阿普利他滨已用于临床试验，以研究其在治疗 HIV 感染方面的应用。阿普利他滨是一种胞苷类似物，也是一种核苷类逆转录酶抑制剂 (NRTI)，具有抗 HIV 活性。阿普利他滨对核苷类耐药的 HIV 也有效。作用机制：阿普利他滨是一种核苷类逆转录酶抑制剂 (NRTI)。NRTI 的作用机制是阻断逆转录酶，逆转录酶是 HIV 复制所必需的蛋白质。
dOTC 的作用机制依赖于其被细胞酶磷酸化为 5'-三磷酸 (TP)。这种核苷 TP 类似物与天然核苷 TP 竞争结合逆转录病毒 RT 酶，并在掺入新生 DNA 链后，作为链延伸的终止剂发挥作用。 [1] (-)-dOTC 的糖结构更类似于天然脱氧核苷三磷酸底物和核苷类似物（如 d4T、ddI、1592U89 和 ddC）中的糖结构。[1] 与 (+)-对映体相比，病毒对 (-)-dOTC 产生耐药性的速度较慢。在含有 (-)-dOTC 的培养基中培养 12 代后，未观察到病毒产生耐药性。[1] |
| 分子式 |
C8H11N3O3S
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|---|---|
| 分子量 |
229.25624
|
| 精确质量 |
229.052
|
| 元素分析 |
C, 41.91; H, 4.84; N, 18.33; O, 20.94; S, 13.98
|
| CAS号 |
160707-69-7
|
| 相关CAS号 |
143338-12-9 ((+/-)-);160707-68-6 (+/-);
|
| PubChem CID |
455041
|
| 外观&性状 |
Solid powder
|
| 密度 |
1.7±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
475.4±55.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
241.3±31.5 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.7 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.755
|
| LogP |
-1.35
|
| tPSA |
115.67
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
2
|
| 重原子数目 |
15
|
| 分子复杂度/Complexity |
331
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
|
| SMILES |
OC[C@H]1S[C@H](CO1)N2C(NC(C=C2)=N)=O
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| InChi Key |
RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C8H11N3O3S/c9-5-1-2-11(8(13)10-5)6-4-14-7(3-12)15-6/h1-2,6-7,12H,3-4H2,(H2,9,10,13)/t6-,7-/m1/s1
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| 化学名 |
4-amino-1-((2R,4R)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-4-yl)pyrimidin-2(1H)-one
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| 别名 |
BCH-10618; SPD-754; (-)-BCH10652; AVX754; BCH10618; SPD754; (-)-BCH-10652; (-)-dOTC; AVX-754;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 4.3619 mL | 21.8093 mL | 43.6186 mL | |
| 5 mM | 0.8724 mL | 4.3619 mL | 8.7237 mL | |
| 10 mM | 0.4362 mL | 2.1809 mL | 4.3619 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00686270 | WITHDRAWN | Drug: apricitabine | HIV Infections | Avexa | 2008-05 | Phase 3 |
| NCT00367952 | COMPLETED | Drug: apricitabine | HIV Infection | Avexa | 2006-08 | Phase 2 |
| NCT00352066 | COMPLETED | Drug: apricitabine | HIV Infection | Avexa | 2006-07 | Phase 1 |
| NCT00334659 | COMPLETED | Drug: apricitabine | HIV Infections | Avexa | 2006-06 | Phase 1 |
| NCT00612898 | TERMINATED | Drug: apricitabine Drug: lamivudine |
HIV Infections | Avexa | 2008-02 | Phase 2 Phase 3 |
AGS-009
EFdA-TP 三乙胺盐
soVIRIP
HIV-1-IN-84
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