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Arhalofenate

别名: Arhalofenate; MBX102; MBX-102; MBX 102; JNJ-39659100; JNJ39659100; JNJ 39659100 阿洛芬酯
目录号: V3310 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Arhalofenate（原名 JNJ-39659100 和/或 MBX102）是一种新型、选择性、PPAR-γ（过氧化物酶体增殖物激活受体）部分激动剂。
Arhalofenate CAS号: 24136-23-0
产品类别: PPAR
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
阿洛芬酸钠（曾用名 JNJ-39659100 和/或 MBX102）是一种新型的选择性过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPAR-γ) 部分激动剂。它能降低血糖水平，且不会像噻唑烷二酮类药物 (TZDs) 那样引起水肿和体重增加等副作用。阿洛芬酸钠目前正作为一种口服降糖药进行临床开发，用于治疗2型糖尿病。在人体和临床前啮齿动物模型中，阿洛芬酸钠均能显著降低甘油三酯水平。对ZDF和ZF大鼠进行的体内研究表明，MBX-102可降低血浆甘油三酯水平。另一方面，在ZF大鼠中，MBX-102对肝脏重量和肝脏中PPAR-α靶基因的表达量均无影响。使用原代人肝细胞进行的体外研究也验证了这些结果。最后，PPAR-α基因敲除小鼠保留了MBX-102降低甘油三酯的能力，这清楚地表明MBX-102的降低甘油三酯作用与PPAR-α无关。因此，MBX-102在体内降低血脂水平的能力是通过一种尚未明确的不同机制介导的。
阿洛芬酸钠（MBX-102，CAS号：24136-23-0）是一种选择性PPAR-γ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）部分激动剂，也是一种口服生物利用度高的前药。它正在被开发为一种用于治疗2型糖尿病的口服降糖药物。在人体和临床前啮齿动物模型中，阿洛芬酸钠均能显著降低甘油三酯水平。
生物活性&实验参考方法
靶点
PPAR-γ
Arhalofenate targets PPAR-γ as a selective partial agonist. The compound is a prodrug ester that is rapidly and completely modified in vivo by non-specific serum esterases to the active free acid form. By activating PPAR-γ, it improves insulin sensitivity and reduces glucose and triglyceride levels.
体外研究 (In Vitro)
阿洛芬酸酯 (MBX 102) 是一种前药酯，在体内可被非特异性血清酯酶快速且完全地转化为成熟的游离酸形式阿洛芬酸酯 (MBX 102) 酸。阿洛芬酸酯 (MBX 102) 的 EC50 值约为 12 μM，可剂量依赖性地激活小鼠 GAL4-PPAR-γ 通路[2]。体外实验表明，阿洛芬酸酯是一种选择性 PPAR-γ 部分激动剂。它是一种前药，需要转化为活性游离酸形式才能发挥活性。现有参考文献中未提供详细的体外活性数据，例如 EC50 值。
体内研究 (In Vivo)
在Zucker糖尿病脂肪（ZDF）大鼠的钳夹状态下，阿哈洛芬酸钠（MBX 102）（100 mg/kg，口服）可显著降低肝脏葡萄糖输出并提高葡萄糖输注率。阿哈洛芬酸钠（MBX 102）（60 mg/kg）可显著降低胰岛素抵抗指数和胰岛素水平，导致血浆胰岛素水平急剧下降[1]。阿哈洛芬酸钠（MBX 102）（100 mg/kg，口服）可显著降低ZDF大鼠的甘油三酯、游离脂肪酸和胆固醇水平。由于阿哈洛芬酸钠（MBX 102）可显著降低空腹血糖，因此它是一种有效的抗糖尿病药物。此外，经过32天的治疗，阿洛芬酸钠（MBX 102）（100 mg/kg，口服）可显著降低Zucker Fatty (ZF)大鼠的空腹血浆胰岛素水平，并显著降低空腹血浆甘油三酯水平[2]。体内研究表明，MBX-102可剂量依赖性地显著降低空腹血糖和胰岛素抵抗指数。阿洛芬酸钠（60 mg/kg）可显著降低血浆葡萄糖水平和胰岛素抵抗指数。在100 mg/kg剂量下，其表现出剂量依赖性的降血糖作用。在人体和临床前啮齿动物模型中，阿洛芬酸钠均能显著降低甘油三酯水平。
酶活实验
利用重组PPAR-γ受体和标记配体，通过无细胞结合实验评估PPAR-γ的结合亲和力和激活情况。也可在无细胞系统中进行使用PPAR-γ反应性报告基因的转录激活实验，以评估化合物激活PPAR-γ介导的转录的能力。
细胞实验
针对阿洛芬酸的细胞活性检测采用表达PPAR-γ的细胞系，例如脂肪细胞或肝细胞。用阿洛芬酸的活性游离酸形式处理细胞，并通过qPCR检测PPAR-γ靶基因（例如脂联素、GLUT4）的表达。同时评估葡萄糖摄取和脂质代谢情况。
动物实验
本实验采用8周龄雄性ZDF大鼠。ZDF大鼠单笼饲养，可自由摄取食物和自来水。选取三组平均血糖水平相近的ZDF大鼠。对ZDF大鼠进行颈动脉和颈静脉插管，并至少留出两天时间使其愈合。随后，通过灌胃法给予大鼠100 mg/kg的阿洛芬酸钠（MBX 102）或等体积的溶剂，持续4-7天。在钳夹实验当天给药，一小时后停止喂食。在从颈动脉导管抽取血液以测定胰岛素和基础血糖水平前，大鼠禁食4小时。实验开始时，每只大鼠注射0.5 mL浓度为5 μCi/mL的d-[3-³H]葡萄糖进行预处理，随后以10 μL/min的速率持续输注浓度为8 μCi/mL的d-[3-³H]葡萄糖示踪剂，持续60分钟。在示踪剂平衡1小时后，采集示踪剂输注后的血样，用于测定葡萄糖、胰岛素和d-[3-³H]葡萄糖比活度（SA）。停止葡萄糖示踪剂输注后，同时开始输注胰岛素（10 μL/min，或40 mU/kg/min）。在接下来的1.5-2小时内，根据经验调整葡萄糖输注速率，使血浆葡萄糖水平达到150 mg/dL ± 5%。为了简化流程，每隔10分钟抽取一次血样，以便血糖仪能够即时测量血浆葡萄糖水平，直至研究结束。连续三次血糖读数均在预先设定的范围内，即构成钳夹试验。为了测量葡萄糖、胰岛素和d-[3-3H]葡萄糖SA，在三个不同的时间点（每隔10分钟）采集样本（300–400 μL）。体内动物研究采用2型糖尿病啮齿动物模型进行。口服阿洛芬酸钠，并测量空腹血糖、胰岛素水平和甘油三酯水平。通过葡萄糖耐量试验和胰岛素抵抗指数来评估疗效。此外，也已在人体中开展了临床研究。
药代性质 (ADME/PK)
阿洛芬酸是一种口服生物利用度高的前药，可被非特异性血清酯酶快速且完全地转化为其活性游离酸形式。它是一种选择性PPAR-γ部分激动剂。现有参考文献中未披露详细的药代动力学参数，例如半衰期、Cmax和生物利用度。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
现有参考文献中未详细列出具体的毒性数据。作为一种PPAR-γ激动剂，其潜在毒性可能包括体液潴留、体重增加和心血管效应，这些都是噻唑烷二酮类药物的常见毒性。与完全激动剂相比，该化合物的部分激动剂活性可能具有更佳的安全性。
参考文献

[1]. MBX-102/JNJ39659100, a novel peroxisome proliferator-activated receptor-ligand with weak transactivation activity retains antidiabetic properties in the absence of weight gain and edema. Mol Endocrinol. 2009 Jul;23(7):975-88.

[2]. MBX-102/JNJ39659100, a novel non-TZD selective partial PPAR-γ agonist lowers triglyceride independently of PPAR-α activation. PPAR Res. 2009;2009:706852.
其他信息
阿洛芬酸酯已被研究用于治疗痛风和高尿酸血症。作用机制：作为过氧化物酶体增殖激活受体 (PPAR) γ 的部分激动剂，它可以改善血糖、血脂和体重管理。
阿洛芬酸酯 (MBX-102) 是一种在研化合物，已在临床上评估其作为 2 型糖尿病降血糖药物的疗效。它也被描述为一种促尿酸排泄剂，已被证明可以降低血清尿酸水平并减少痛风发作的风险。其双重作用机制可能使同时患有糖尿病和高尿酸血症的患者获益。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C19H17CLF3NO4
分子量
415.79
精确质量
415.08
元素分析
C, 54.89; H, 4.12; Cl, 8.53; F, 13.71; N, 3.37; O, 15.39
CAS号
24136-23-0
相关CAS号
24136-23-0
PubChem CID
12082259
外观&性状
Solid powder
LogP
4.998
tPSA
68.12
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
7
可旋转键数目(RBC)
8
重原子数目
28
分子复杂度/Complexity
524
定义原子立体中心数目
1
SMILES
O=C(OCCNC(C)=O)[C@@H](C1=CC=C(Cl)C=C1)OC2=CC=CC(C(F)(F)F)=C2
InChi Key
BJBCSGQLZQGGIQ-QGZVFWFLSA-N
InChi Code
InChI=1S/C19H17ClF3NO4/c1-12(25)24-9-10-27-18(26)17(13-5-7-15(20)8-6-13)28-16-4-2-3-14(11-16)19(21,22)23/h2-8,11,17H,9-10H2,1H3,(H,24,25)/t17-/m1/s1
化学名
2-acetamidoethyl (2R)-2-(4-chlorophenyl)-2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]acetate
别名
Arhalofenate; MBX102; MBX-102; MBX 102; JNJ-39659100; JNJ39659100; JNJ 39659100
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~10 mM
Water: N/A
Ethanol: N/A
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.4051 mL 12.0253 mL 24.0506 mL
5 mM 0.4810 mL 2.4051 mL 4.8101 mL
10 mM 0.2405 mL 1.2025 mL 2.4051 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT01416402 Completed Drug: Arhalofenate
Drug: Febuxostat		 Hyperuricemia
Gout		 CymaBay Therapeutics, Inc. August 2011 Phase 2
NCT02063997 Completed Drug: Placebo
Drug: Colchicine 0.6 mg		 Gout CymaBay Therapeutics, Inc. March 2014 Phase 2
NCT02252835 Completed Drug: Arhalofenate
Drug: Febuxostat		 Gout
Hyperuricemia		 CymaBay Therapeutics, Inc. August 2014 Phase 2
NCT01336686 Completed Drug: Colchicine
Drug: Arhalofenate		 Gout
Hyperuricemia		 CymaBay Therapeutics, Inc. May 2011 Phase 2
NCT01399008 Completed Drug: Arhalofenate
Drug: Placebo		 Gout CymaBay Therapeutics, Inc. June 2011 Phase 2
生物数据图片
  • Arhalofenate


    Chemical structures of MBX-102: prodrug ester (panel A) and mature free acid form (panel B). C, Competitive binding assay. D, Reporter assay using a GAL4-PPAR-γ LBD chimera. E and F,2009 Jul;23(7):975-88.

  • Arhalofenate

    MBX-102 displays insulin sensitization activityin vivo.

  • Arhalofenate

    ZF rat study: long-term efficacy (A–D) and side effects (E–H).2009 Jul;23(7):975-88.

  • Arhalofenate


    Effect of MBX-102 acid on osteoblast/adipocyte differentiation pathways in murine C3H10T1/2 mesenchymal stem cells.

  • Arhalofenate

    A, LPS-induced MCP-1, IL-6, IL-1β, and IL12p40-secreted cytokine levels. B, WT or PPAR-γ −/− (KO) primary mouse macrophages.2009 Jul;23(7):975-88.

  • Arhalofenate


    Correlation between the transactivation and transrepression potential of several PPAR-γ (SP1, SP2, rosiglitazone, pioglitazone, troglitazone, and MBX-102 acid) and dual PPAR-α/γ (tesaglitazar and muraglitazar) agonists. The transactivation profile of each compound was assessed by measuring FABP4 gene induction and was plotted as fold change (FC)vs. the DMSO-treated control group.

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