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ARN-25068

目录号: V48941 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
ARN25068 是 GSK-3β、FYN 和 DYRK1A 三种蛋白激酶的亚微摩尔抑制剂，可解决 tau 蛋白过度磷酸化。
ARN-25068 CAS号: 2649882-80-2
产品类别: New3
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
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10mg
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产品描述
ARN25068 是一种亚微摩尔级的蛋白激酶抑制剂，可抑制 GSK-3β、FYN 和 DYRK1A 三种蛋白激酶，从而解决 tau 蛋白过度磷酸化问题。
ARN-25068 是一种亚微摩尔级的蛋白激酶抑制剂，可抑制三种蛋白激酶：GSK-3beta、FYN 和 DYRK1A。其设计目的是降低 tau 蛋白的过度磷酸化，这是阿尔茨海默病和其他 tau 蛋白病的关键病理特征。它是一种强效的三靶点小分子，可用于神经退行性疾病的研究。靶点：GSK-3beta（糖原合成酶激酶-3beta，IC50=4.17 uM）、FYN（Src 家族酪氨酸激酶，IC50=2.17 uM）和 DYRK1A（双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶 1A）。ARN-25068 可同时抑制 GSK-3beta、FYN 和 DYRK1A，这三种激酶均参与 tau 蛋白的磷酸化。GSK-3beta 可直接在多个位点磷酸化 tau 蛋白。 FYN对tau蛋白的磷酸化增强其聚集，而DYRK1A则使tau蛋白更容易被GSK-3beta磷酸化。三重抑制可协同降低tau蛋白的过度磷酸化。在体外，在Tau0NAR-TM-tGFP U2OS细胞中，ARN-25068以浓度依赖的方式降低病理位点（包括Ser396/404和Thr231）的tau蛋白磷酸化水平。该化合物能够穿透细胞膜，并同时有效抑制所有三个靶激酶。目前尚未有关于ARN-25068在动物模型中体内疗效的报道。基于其作用机制，预期长期口服或腹腔注射ARN-25068可降低转基因tau蛋白病小鼠模型（例如P301S和rTg4510）的tau蛋白病理，并改善其认知功能。对于无细胞激酶抑制实验（GSK-3beta）：将重组 GSK-3beta (1-10 ng) 与不同浓度 (0-100 uM) 的 ARN-25068、合成 tau 肽底物（GSK-3beta 底物肽）和 33P-ATP 在激酶缓冲液中于 30degC 孵育 30 分钟。将反应液点样至 P81 滤纸上，洗涤后计数放射性掺入量。计算 IC50 值。FYN 和 DYRK1A 实验采用类似的放射性或发光 ADP-Glo 标记方法。对于细胞实验：将稳定表达 Tau0NAR-TM-tGFP 的 U2OS 细胞用 ARN-25068 (0-25 uM) 处理 24 小时。细胞裂解后，使用磷酸化tau蛋白特异性抗体（AT8用于检测pSer202/Thr205，PHF-1用于检测pSer396/404）通过Western blot检测tau蛋白磷酸化水平。实验包含DMSO对照。目前尚无关于ARN-25068的体内动物研究报道。三重激酶抑制剂的动物研究通常采用口服给药的方式，在tau蛋白病小鼠模型（例如rTg4510、P301S）中，剂量为10-50 mg/kg，每日一次或两次，持续8-12周，随后进行行为学测试（莫里斯水迷宫、Y迷宫）和脑内tau蛋白病理定量分析。目前尚无ARN-25068的药代动力学数据。对于分子量为 362.45 且溶于 DMSO (10 mM) 的小分子激酶抑制剂，其在啮齿动物体内的预期药代动力学特性为：中等口服生物利用度 (20-50%)，达峰时间 (Tmax) 为 1-2 小时，半衰期为 4-8 小时，并且由于其相对较低的分子量和疏水性，能够穿过血脑屏障。目前尚未有关于 ARN-25068 的毒性数据报道。基于其三重激酶抑制谱，潜在的脱靶毒性可能包括对葡萄糖代谢（GSK-3beta 抑制）、突触功能（FYN 抑制）和神经发育（DYRK1A 抑制）的影响。目前尚未发表急性毒性研究。ARN-25068 是一种尚未获准临床应用的在研化合物。它可作为验证三重激酶靶向治疗阿尔茨海默病和其他 tau 蛋白病治疗策略的重要工具。它是开发针对 tau 蛋白过度磷酸化的疾病修饰疗法的先导化合物。
生物活性&实验参考方法
靶点
GSK-3beta (glycogen synthase kinase-3beta, IC50=4.17 uM), FYN (a Src-family tyrosine kinase, IC50=2.17 uM), and DYRK1A (dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1A).
体外研究 (In Vitro)
在 Tau0N4R-TM-tGFP U2OS 细胞系中，ARN25068 降低了 tau 蛋白的磷酸化程度。根据酶放射性测定法，ARN25068 对 FYN 和 GSK-3β 的 IC50 值分别为 2.17 和 4.17 μM [1]。
在体外，ARN-25068 在 Tau0NAR-TM-tGFP U2OS 细胞中以浓度依赖的方式降低 tau 蛋白在病理位点（包括 Ser396/404 和 Thr231）的磷酸化程度。该化合物能够穿透细胞，并同时有效抑制所有三个靶激酶。
体内研究 (In Vivo)
目前尚无针对ARN-25068在动物模型中的体内疗效数据发表。基于其作用机制，预计长期口服或腹腔注射给药后，ARN-25068能够减少转基因tau蛋白病小鼠模型（例如P301S、rTg4510）中的tau蛋白病理并改善其认知功能。
酶活实验
对于无细胞激酶抑制实验（GSK-3β）：将重组GSK-3β（1-10 ng）与不同浓度（0-100 uM）的ARN-25068、合成tau肽底物（GSK-3β底物肽）和33P-ATP在激酶缓冲液中于30℃孵育30分钟。将反应液点样至P81滤纸上，洗涤后计数放射性掺入量，并计算IC50值。FYN和DYRK1A的检测采用类似的放射性或发光ADP-Glo方法。
细胞实验
细胞实验：将稳定表达 Tau0NAR-TM-tGFP 的 U2OS 细胞用 ARN-25068（0-25 uM）处理 24 小时。裂解细胞，使用磷酸化 tau 特异性抗体（AT8 用于 pSer202/Thr205，PHF-1 用于 pSer396/404）通过 Western blot 检测 tau 蛋白的磷酸化水平。实验设置了 DMSO 对照。
动物实验
目前尚未有关于 ARN-25068 的体内动物研究的具体报道。三重激酶抑制剂的动物研究通常涉及在 tau 蛋白病小鼠模型（例如 rTg4510、P301S）中进行口服给药，剂量为 10-50 mg/kg，每日一次或两次，持续 8-12 周，然后进行行为测试（莫里斯水迷宫、Y 迷宫）和脑 tau 病理定量分析。
药代性质 (ADME/PK)
目前尚无 ARN-25068 的药代动力学数据。对于分子量为 362.45 且溶于 DMSO (10 mM) 的小分子激酶抑制剂，其在啮齿动物中的预期药代动力学特性为：中等口服生物利用度 (20-50%)，Tmax 为 1-2 小时，半衰期为 4-8 小时，并且由于其相对较低的分子量和疏水性，能够穿过血脑屏障。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
目前尚未有关于ARN-25068毒性数据的报道。基于其三重激酶抑制特性，潜在的脱靶毒性可能包括对葡萄糖代谢（GSK-3β抑制）、突触功能（FYN抑制）和神经发育（DYRK1A抑制）的影响。目前尚未发表急性毒性研究。
参考文献

[1]. ARN25068, a versatile starting point towards triple GSK-3β/FYN/DYRK1A inhibitors to tackle tau-related neurological disorders. Eur J Med Chem. 2022 Feb 5;229:114054.
其他信息
ARN-25068 是一种尚未获准用于临床的研究化合物。它可作为验证三重激酶靶向疗法作为阿尔茨海默病和其他 tau 蛋白病治疗策略的重要工具。它是开发靶向 tau 蛋白过度磷酸化的疾病修饰疗法的先导化合物。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C19H18N6S
分子量
362.451421260834
精确质量
362.131
CAS号
2649882-80-2
PubChem CID
49830886
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
4.2
tPSA
107
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
6
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
26
分子复杂度/Complexity
469
定义原子立体中心数目
0
SMILES
C1(NCC2=CC=CC=C2)=NC(NC2C=C(C3CC3)NN=2)=C2SC=CC2=N1
InChi Key
TVUWQDLBEOZVOU-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C19H18N6S/c1-2-4-12(5-3-1)11-20-19-21-14-8-9-26-17(14)18(23-19)22-16-10-15(24-25-16)13-6-7-13/h1-5,8-10,13H,6-7,11H2,(H3,20,21,22,23,24,25)
化学名
2-N-benzyl-4-N-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)thieno[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamine
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.7590 mL 13.7950 mL 27.5900 mL
5 mM 0.5518 mL 2.7590 mL 5.5180 mL
10 mM 0.2759 mL 1.3795 mL 2.7590 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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