| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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产品描述：ATM-3507 是一种新型高效的原肌球蛋白抑制剂，靶向含有 Tpm3.1 的肌丝，在人黑色素瘤细胞系中的 IC50 值为 3.83-6.84 μM。
| 靶点 |
ATM-3507 targets the C-terminal domain of the tropomyosin isoform Tpm3.1, binding to a pocket formed between two helices of the Tpm3.1 dimer.[1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
Tpm3.1 和其他亚型的相对表达量在这些细胞系中存在差异。在确定了 TR100 和 ATM-3507 对每种神经母细胞瘤细胞系的 IC50 值（CHLA-20：4.99±0.45μM，CHP-134：3.83±0.67μM，CHLA-90：6.84±2.37μM，SK-N-BE(2)：5.00±1 μM）后，单独使用每种药物进行测试，结果显示，肌球蛋白抑制剂与长春新碱 (0.42μM) 联合用药可杀死不到 50% 的神经母细胞瘤细胞。在 CHLA-20 细胞中，长春新碱与两种肌球蛋白抑制剂联合用药具有完全致死性。Chou-Talalay 方法显示，所有四种细胞系均存在一定程度的协同作用。这些效果与紫杉醇联合TR100或ATM-3507的效果相当，且并非长春花生物碱所特有[1]。
在72小时的CellTiter-Glo检测中，ATM-3507对包括SK-MEL-28（黑色素瘤）和PC3（前列腺癌）在内的一系列癌细胞系表现出强效的细胞毒性。基于其效力和类药特性，ATM-3507从包含200多个类似物的化合物库中被选为先导化合物。[1] 在SK-N-SH神经母细胞瘤细胞中，ATM-3507（5 μM）以剂量依赖的方式破坏了含有Tpm3.1的丝状束，同时导致细胞数量和每个细胞面积内的Tpm3.1丝状体数量平行减少（p < 0.0001）。 [1] - 在肌动蛋白解聚实验中，将 Tpm3.1 (10 μM) 与 50 μM ATM-3507 或 DMSO 预孵育，然后与 F-肌动蛋白 (3 μM) 混合。ATM-3507 显著降低了 Tpm3.1 保护肌动蛋白免于解聚的能力 (p < 0.0001)，表明 Tpm3.1 的功能受到抑制。[1] - 在神经母细胞瘤细胞系（CHLA-20、SK-N-BE(2)、SK-N-SH、CHP-134）中，ATM-3507 与长春新碱联用显示出显著的协同作用（Chou-Talalay 分析，联合指数 < 1）。ATM-3507 以剂量依赖的方式降低了长春新碱的 IC₅₀ 值。 [1] - 与紫杉醇也观察到协同作用，但与阿霉素仅有轻微的协同作用，提示抗微管药物具有特异性。[1] - 在 CHLA-20 细胞中，ATM-3507 (4 μM) 与长春新碱 (10 nM) 联合用药可诱导 G₂/M 期阻滞 (p < 0.05)，并增加染色质的凝聚程度，与单药治疗相比。[1] - 联合治疗破坏了有丝分裂纺锤体的组织，导致纺锤体结构紊乱。[1] - Annexin V/PI 染色显示，ATM-3507 联合长春新碱治疗的 CHLA-20 细胞中早期和晚期凋亡的诱导呈时间依赖性。Western blot 显示 PARP 裂解，表明 caspase 被激活。泛 caspase 抑制剂 Z-VAD-FMK 可部分抑制联合用药诱导的细胞死亡。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
TR100 和 ATM-3507 的最大耐受剂量 (MTD) 分别为 60 和 150 mg/kg。研究发现，与单独使用任一药物相比，联合用药均能显著减缓肿瘤生长并延长动物生存期。单独使用 ATM-3507 治疗的小鼠中位生存期为 18 天，而联合用药的小鼠中位生存期超过 49 天。每周两次静脉输注 ATM-3507 也显示出联合疗效。每种药物或联合用药对体重的影响均微乎其微。在 Balb/c 小鼠（每个时间点 n = 3）静脉注射 30 mg/kg 剂量的 ATM-3507 后，评估了其体内药物浓度。在末端消除阶段，ATM-3507 的平均半衰期为 5.01 小时。血浆中的平均 AUC0-t 为 14,548 ng/h/mL。 ATM-3507 的半衰期 (t1/2) 为 5.01 小时，最大血药浓度 (Cmax) 为 5,758 ng/mL。ATM-3507 的稳态血浆清除率为 33.8 mL/min/kg，分布容积为 7.23 L/kg [1]。在携带 CHLA-20 人神经母细胞瘤异种移植瘤的无胸腺裸鼠中，ATM-3507（150 mg/kg/天，腹腔注射，每日一次，连续 17 天）联合长春新碱（0.5 mg/kg，静脉注射，第 4 天和第 11 天）显著抑制肿瘤生长并延长中位生存期（>49 天），而单药治疗组的中位生存期为 18 天。[1] 在另一项给药方案中，静脉注射 ATM-3507（30 mg/kg，每周两次）联合长春新碱也显示出联合疗效。 [1]
- 所有治疗组的体重减轻幅度都很小。[1] |
| 细胞实验 |
细胞活力：将细胞以 3,000–5,000 个细胞/孔的密度接种于 96 孔板中，用化合物处理 72 小时，然后用 CellTiter-Glo 试剂处理 30 分钟。测量发光值，并计算 IC₅₀ 值。[1]
- Tpm3.1 丝状体定量：将 SK-N-SH 细胞用 ATM-3507 (0–10 μM) 处理 24 小时，固定后用 γ9d 抗体 (Tpm3.1/3.2) 染色，并通过共聚焦显微镜成像。采用线性特征检测算法对丝状体束进行定量。[1] - 肌动蛋白解聚实验：将芘标记的 F-肌动蛋白 (3 μM) 与 Tpm3.1 (10 μM) 一起孵育，并加入或不加入 ATM-3507 (50 μM)。通过荧光 (407 nm) 监测 60 分钟内的解聚情况。 [1] - 细胞周期分析：将细胞用 ATM-3507 (4 μM) ± 长春新碱（CHLA-20 细胞为 10 nM；SKNBe2 细胞为 1.5 nM）处理 24 小时，用乙醇固定，碘化丙啶染色，并通过流式细胞术进行分析。[1] - 细胞凋亡：分别在处理 6、20 和 30 小时后进行 Annexin V/PI 双染和流式细胞术分析。对细胞裂解液进行 PARP 裂解的 Western blot 分析。[1] - 免疫荧光：将盖玻片上的细胞用甲醇或多聚甲醛固定，用抗 α-微管蛋白抗体 (1:300) 和 DAPI 染色，并通过共聚焦显微镜成像。[1] |
| 动物实验 |
将 5 × 10⁶ 个 CHLA-20 细胞悬浮于 PBS/Matrigel (2:1) 混合液中，皮下注射至 4-6 周龄的雌性无胸腺裸鼠。[1]
- ATM-3507 配制成 15 mg/mL 的溶液，溶于 30% 磺丁基醚-β-环糊精钠盐 (SBECD) 中。长春新碱溶于水中，剂量为 0.125 mg/kg。[1] - 给药方案 1：ATM-3507（150 mg/kg，腹腔注射，每日一次，连续 17 天）；长春新碱（0.5 mg/kg，静脉注射，分别于第 4 天和第 11 天给药）。[1] - 给药方案 2：ATM-3507（30 mg/kg，静脉注射，每周两次）；长春新碱给药方案同上。 [1] - 使用数字游标卡尺每周测量两次肿瘤体积（公式：a × b² × π/6）。当肿瘤体积超过 2,000 mm³、体重减轻超过 20% 或达到其他终点标准时，对小鼠实施安乐死。[1] - 一项简化的最大耐受剂量 (MTD) 研究确定了最大耐受剂量：TR100 为 60 mg/kg，ATM-3507 为 150 mg/kg。[1] 将 5 × 10⁶ 个 CHLA-20 细胞溶于 PBS/Matrigel (2:1) 混合液中，皮下注射到 4-6 周龄的雌性无胸腺裸鼠体内。[1] - ATM-3507 配制成 15 mg/mL 的 30% 磺丁基醚-β-环糊精钠盐 (SBECD) 溶液。长春新碱溶于水中，剂量为 0.125 mg/kg。 [1] - 给药方案 1：ATM-3507（150 mg/kg，腹腔注射，每日一次，连续 17 天）；长春新碱（0.5 mg/kg，静脉注射，第 4 天和第 11 天）。[1] - 给药方案 2：ATM-3507（30 mg/kg，静脉注射，每周两次）；长春新碱给药方案同上。[1] - 使用数字游标卡尺每周测量两次肿瘤体积（公式：a × b² × π/6）。当肿瘤体积 >2,000 mm³、体重减轻 >20% 或其他终点标准时，对小鼠实施安乐死。[1] - 一项简化的最大耐受剂量 (MTD) 研究确定了 TR100 的最大耐受剂量为 60 mg/kg，ATM-3507 的最大耐受剂量为 150 mg/kg。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在 Balb/c 小鼠（每个时间点 n = 3）静脉注射 30 mg/kg ATM-3507 后：平均半衰期 (t₁/₂) = 5.01 小时（末端消除相）；平均 AUC₀–ₜ = 14,548 ng·h/mL；Cmax = 5,758 ng/mL；血浆清除率 = 33.8 mL/min/kg；稳态分布容积 = 7.23 L/kg。[1]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
ATM-3507 在小鼠和犬模型中耐受性良好，对骨骼肌研究无影响，表明其能够区分肿瘤肌动蛋白细胞骨架和肌肉肌节。[1]
- 在异种移植研究中，联合治疗组的体重减轻极少。[1] - ATM-3507 缺乏 TR100 中存在的活性 α,β-不饱和羰基部分，该官能团与活性代谢物的形成有关。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
ATM-3507 是一种靶向 Tpm3.1 亚型的先导抗原肌球蛋白化合物，该亚型在大多数癌症中富集。它保留了 TR100 的吲哚骨架，但在 5 位（TR100 为 3 位）连接了一个修饰的非极性臂，从而能够更好地与 Tpm3.1 螺旋接触并提高选择性。[1]
- 该化合物采用基于结构的药物设计方法，靶向 Tpm3.1 的 C 端结构域。分子建模预测 ATM-3507 结合于 Tpm3.1 二聚体两个螺旋之间的空腔，并与 Tpm3.1 亚型特有的侧链相互作用。[1] - 在神经母细胞瘤模型中，ATM-3507 与抗微管药物（长春新碱、紫杉醇）具有协同作用，导致 G₂/M 期阻滞、有丝分裂纺锤体破坏和细胞凋亡。该机制可能涉及有丝分裂过程中含Tpm3.1的肌动蛋白丝与微管之间的协同作用。[1] ——这项研究支持进一步开发ATM-3507与抗微管药物联合用于癌症治疗。[1] |
| 分子式 |
C37H46FN5O2
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|---|---|
| 分子量 |
611.791852474213
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| 精确质量 |
611.363
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| CAS号 |
1861449-70-8
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| 相关CAS号 |
ATM-3507 trihydrochloride;2438679-30-0
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| PubChem CID |
118666864
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
5.8
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| tPSA |
44.2
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
10
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| 重原子数目 |
45
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| 分子复杂度/Complexity |
917
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC1C=CC(=CC=1)CCN1CCN(C(C2C=CC=C(C=2)OC2C=CC3=C(C=2)C(C)=C(C)N3CCCN2CCN(C)CC2)=O)CC1
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| InChi Key |
FNEHSJQRIWHZKS-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C37H46FN5O2/c1-28-29(2)43(16-5-15-40-20-18-39(3)19-21-40)36-13-12-34(27-35(28)36)45-33-7-4-6-31(26-33)37(44)42-24-22-41(23-25-42)17-14-30-8-10-32(38)11-9-30/h4,6-13,26-27H,5,14-25H2,1-3H3
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| 化学名 |
(3-((2,3-Dimethyl-1-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl)-1H-indol-5-yl)oxy)phenyl)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl)methanone
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| 别名 |
ATM3507 ATM 3507 ATM-3507
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~33.33 mg/mL (~54.48 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6345 mL | 8.1727 mL | 16.3455 mL | |
| 5 mM | 0.3269 mL | 1.6345 mL | 3.2691 mL | |
| 10 mM | 0.1635 mL | 0.8173 mL | 1.6345 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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