AZD7594

别名: AZ13189620; AZ-13189620; AZ 13189620; AZD-7594; AZD 7594; AZD7594;
目录号: V4246 纯度: ≥98%
AZD7594(也称为 AZ13189620)是一种新型、有效的选择性非甾体吲唑醚类糖皮质激素受体调节剂 (SGRM),IC50 为 0.9 nM。
AZD7594 CAS号: 1196509-60-0
产品类别: Glucocorticoid Receptor
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
5mg
10mg
25mg
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纯度/质量控制文件

纯度: ≥98%

产品描述
AZD7594(也称为 AZ13189620)是一种新型、有效的选择性非甾体吲唑醚基糖皮质激素受体调节剂(SGRM),IC50 为 0.9 nM。 AZD-7594 是一种吸入选择性糖皮质激素受体 (GCCR) 调节剂,用于吸入治疗呼吸系统疾病。与基准吸入皮质类固醇 3(丙酸氟替卡松)相比,AZD7594 的治疗率有所提高,并延长了对肺水肿的抑制作用,表明每日一次治疗的潜力。 AZD-7594目前正在进行阿斯利康治疗轻度至中度哮喘的II期临床试验。它还处于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的 I 期临床试验中。
生物活性&实验参考方法
靶点
At an IC50 of 0.9 nM, AZD7594 is a very effective and specific modulator of the non-steroidal glucocorticoid receptor. Progesterone receptors, androgen receptors, mineralocorticoid receptors, ERα, and ERβ are unaffected by AZD7594 (IC50, >10 μM).
体外研究 (In Vitro)
AZD7594 的 IC50 为 0.9 nM,是一种非常有效且特异性的非甾体糖皮质激素受体调节剂。黄体酮受体、雄激素受体、盐皮质激素受体、ERα 和 ERβ 不受 AZD7594 影响(IC50,>10 μM)。
AZD7594 在细胞转录抑制实验(Cell TR IC₅₀ = 0.056 ± 0.021 nM,n=4)中表现出皮摩尔级活性,相对于地塞米松的效力为107%。
在人外周血单核细胞(PBMCs)中,它抑制LPS刺激的TNF-α释放,IC₅₀ = 0.43 ± 0.16 nM(n=6),效力为75%。
对GR具有高选择性,对其他类固醇激素受体(PR、MR、AR、ERα、ERβ)在10 μM内未检测到结合。
在人肝细胞中的内在清除率为29 μL/min/10⁶细胞,对应的预测肝提取率(E_H)为0.8(即肝血流量的80%)[1]
体内研究 (In Vivo)
AZD7594 可成功抑制大鼠肺水肿,并具有抗炎特性 [1]。
在大鼠Sephadex诱导的气道炎症模型中,吸入AZD7594(干粉吸入)能强效抑制肺水肿,ED₅₀为0.8 μg/kg(95%置信区间:0.45–1.5 μg/kg)。
系统性糖皮质激素效应(以胸腺萎缩25%胸腺重量减少衡量)的ED₂₅为40 μg/kg(95%置信区间:17–92 μg/kg),治疗指数(ED₂₅/ED₅₀)为50(95%置信区间:18–140)。
在攻击前9小时(完全抑制)和24小时(76%抑制)预先给药,AZD7594显示出持久的肺水肿抑制效果,表明其具备每日一次给药的潜力。
在同一模型中,其持续效果优于丙酸氟替卡松(3)[1]
酶活实验
GR结合亲和力通过荧光偏振实验或类似结合实验测定,实验通过测量荧光配体从人GR配体结合域的置换来计算IC₅₀值,结果为多次重复的平均值±标准差。
对其他类固醇激素受体(PR、MR、AR、ERα、ERβ)的选择性通过竞争性结合实验评估,在10 μM浓度下未检测到结合 [1]
细胞实验
细胞转录抑制活性(Cell TR)采用报告基因实验测定,实验在表达GR的细胞系中进行,细胞经化合物处理后用AP-1诱导剂刺激,通过发光信号读数。
人PBMCs中TNF-α释放的抑制:新鲜分离的PBMCs与化合物预孵育后,用LPS刺激,通过ELISA定量上清液中TNF-α水平。
细胞活性和效力均以地塞米松为参照(设为100%)计算 [1]
动物实验
大鼠Sephadex诱导气道炎症模型:雄性Han Wistar大鼠经气管内注入Sephadex颗粒以诱导肺水肿和炎症。
AZD7594以干粉吸入剂(DPI)的形式给药,使用模拟主动呼吸的气雾剂递送系统。剂量标准化为0.1 μmol/kg肺剂量。
为评估疗效,在Sephadex激发前,动物接受单次DPI吸入不同剂量(0.6–47.9 μg/kg)的AZD7594。激发后24小时测量肺重(水肿)和胸腺重量。
为研究持续时间,在Sephadex激发前9小时或24小时以30 μg/kg(约3×ED₉₀)的剂量给药[1]。
药代性质 (ADME/PK)
大鼠静脉给药后血浆中:清除率 (CL) = 30 mL/min/kg,稳态分布容积 (V_ss) = 0.16 L/kg,末端半衰期 (t₁/₂) = 0.1 h,口服生物利用度 (F) < 0.1%。
大鼠吸入干粉后:肺部滞留时间延长,平均停留时间 (MRT) = 23 h,肺部表观末端半衰期 = 17 h,给药后 4 小时肺部仍有 73% 的剂量残留。
在人肠液中的热力学溶解度 (HIF) = 0.60 μM。
AZD7594 在人肝细胞中快速清除 (CL_int = 29 μL/min/10⁶ 个细胞),预计肝脏提取率较高 (E_H = 0.8)。
在人肝细胞中鉴定出代谢物,大鼠和狗表现出多种降解途径,包括苯并二恶烷部分的氧化和吲唑醚药效团的裂解,最终生成无活性代谢物[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
由于肝脏清除率高和口服生物利用度低,全身暴露量较低,提示全身糖皮质激素副作用的风险降低。
该化合物在浓度高达 10 μM 时均未显示与 MR、PR、AR、ERα 或 ERβ 结合,表明其具有良好的类固醇受体选择性[1]。
参考文献

[1]. Selective Nonsteroidal Glucocorticoid Receptor Modulators for the Inhaled Treatment of Pulmonary Diseases. J Med Chem. 2017 Oct 26;60(20):8591-8605.

其他信息
另见:Velsecorat(注释已移至)。
AZD7594(也称为化合物 15m)是一种源自吲唑醚骨架的第二代吸入型选择性糖皮质激素受体调节剂 (SGRM)。
它被设计用于哮喘和慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 的每日一次吸入治疗,与第一代候选药物 AZD5423 (1b) 和基准吸入型糖皮质激素丙酸氟替卡松相比,具有更好的肺部靶向性和更低的全身暴露。
其立体化学构型为 (1R,2S,3′R);只有中心 1-芳基-2-氨基丙氧基部分的 (1R,2S) 构型对效力至关重要。
在一项针对哮喘患者的 II 期肺功能研究中,它已显示出剂量依赖性疗效(ClinicalTrials.gov 注册号:NCT02479412)[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C32H32F2N4O6
分子量
606.616495132446
精确质量
606.229
CAS号
1196509-60-0
PubChem CID
67041274
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.4±0.1 g/cm3
沸点
778.9±60.0 °C at 760 mmHg
闪点
424.9±32.9 °C
蒸汽压
0.0±2.7 mmHg at 25°C
折射率
1.640
LogP
3.44
tPSA
113
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
9
可旋转键数目(RBC)
9
重原子数目
44
分子复杂度/Complexity
1010
定义原子立体中心数目
3
SMILES
C[C@@H]([C@@H](C1=CC2=C(C=C1)OCCO2)OC3=CC4=C(C=C3)N(N=C4)C5=CC=CC(=C5)C(=O)N[C@@H]6CCOC6)NC(=O)C(C)(F)F
InChi Key
ZZWJKLGCDHYVMB-QMQODZDESA-N
InChi Code
InChI=1S/C32H32F2N4O6/c1-19(36-31(40)32(2,33)34)29(20-6-9-27-28(16-20)43-13-12-42-27)44-25-7-8-26-22(15-25)17-35-38(26)24-5-3-4-21(14-24)30(39)37-23-10-11-41-18-23/h3-9,14-17,19,23,29H,10-13,18H2,1-2H3,(H,36,40)(H,37,39)/t19-,23?,29-/m0/s1
化学名
3-(5-((1R,2S)-2-(2,2-difluoropropanamido)-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)propoxy)-1H-indazol-1-yl)-N-(tetrahydrofuran-3-yl)benzamide
别名
AZ13189620; AZ-13189620; AZ 13189620; AZD-7594; AZD 7594; AZD7594;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ≥ 83.3 mg/mL (~137.32 mM)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.6485 mL 8.2424 mL 16.4848 mL
5 mM 0.3297 mL 1.6485 mL 3.2970 mL
10 mM 0.1648 mL 0.8242 mL 1.6485 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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