| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PI3Kα, PI3Kβ, and PI3Kδ isoforms. BAY1082439 is a selective PI3K inhibitor with equal potency against these three isoforms. [2]
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| 体外研究 (In Vitro) |
BAY1082439 是一种高选择性的 PI3Kα/α 平衡抑制剂。生化研究表明，BAY1082439 对 PI3Kα (4.9 nM) 与 PI3Kα (15.0 nM) 的 IC50 比为 1:3，且对 mTOR 激酶的选择性超过 1000 倍 [1]。BAY1082439 (0.1-1 μM；72 小时) 能有效抑制 PTEN 缺陷型前列腺癌细胞，其效果优于 PI3Kα 和/或 PI3Kβ 的特异性抑制剂 [2]。在 PTEN 缺失的人类前列腺癌细胞系（PC3 和 LNCaP）中，BAY1082439 处理 72 小时后能有效抑制细胞生长，阻断 G1/S 细胞周期转换并诱导细胞凋亡。 [2]在同源的PC3 PTEN-WT和PTEN-null细胞中，PTEN-null细胞对BAY1082439的敏感性比WT细胞高三个数量级。[2]在人前列腺癌细胞系（PC3、LNCaP）和源自CP小鼠的鼠细胞系（CaP8、CaP2）中，BAY1082439均能抑制PI3K通路反馈激活和使用PI3Kβ选择性抑制剂TGX-221观察到的AKT磷酸化反弹。[2]
BAY1082439抑制细胞生长的效力与PI3Kα特异性抑制剂BYL-719和PI3Kβ特异性抑制剂TGX-221联合使用相当。 [2] 在从CPK前列腺组织中分离的上皮细胞、EMT样细胞和间质样细胞中，PI3Kδ亚型（Pik3cd）在EMT样细胞和间质样细胞中表达上调。相应地，这些亚群对PI3Kδ抑制剂CAL-101的敏感性高于上皮细胞亚群。BAY1082439能有效抑制所有三种细胞亚群的肿瘤细胞生长，其活性与PI3Kα、β和δ抑制剂（BYL-719、TGX-221和CAL-101）的组合相当。 [2] 体外实验表明，与PI3Kδ特异性抑制剂CAL-101相比，BAY1082439能更有效地抑制新鲜分离的脾脏B细胞的生长，而mTOR抑制剂雷帕霉素则没有明显作用。[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
口服药物 BAY1082439（75 mg/kg；每日一次，持续 4 周）可有效阻止 PTEN 缺失型前列腺癌的进展 [2]。在 PTEN 条件性敲除小鼠模型（CP 小鼠）中，从 6 周龄开始，每日口服 75 mg/kg 的 BAY1082439，持续 4 周，可显著缩小肿瘤体积并降低 P-AKT 染色强度，几乎完全恢复正常的管腔结构，并显著减少 Ki67 阳性细胞，与载体对照组相比。未观察到局部侵袭。[2] 在裸鼠 PC3 异种移植模型中，与载体对照组相比，BAY1082439 治疗显著抑制了人前列腺癌的生长。 [2] 在CPK小鼠模型（Pten基因敲除且伴有Kras突变）中，使用BAY1082439（75 mg/kg/天，持续4周）治疗可显著降低前列腺肿瘤重量。与载体对照组小鼠相比，BAY1082439治疗组小鼠出现分化不良的浸润性癌，并伴有明显的EMT区域；而BAY1082439治疗组小鼠则出现前列腺上皮内瘤变（PIN）病变，平滑肌肌动蛋白染色完整，且无明显的EMT区域。[2] 在去势CP小鼠（CRPC模型）中，BAY1082439治疗可显著抑制PI3K通路（通过P-AKT水平评估）和肿瘤细胞增殖（Ki67 IHC），与载体对照组去势小鼠相比，肿瘤重量显著降低。 [2] 在去势的CP小鼠中，BAY1082439治疗显著减少了肿瘤浸润的B细胞（B220阳性），降低了B细胞趋化因子Cxcl13的表达，并降低了肿瘤残余组织中B细胞释放的淋巴毒素-α和-β（Lta和Ltb）的mRNA水平。此外，BAY1082439治疗的去势小鼠前列腺中P-STAT3水平也显著降低。[2]
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| 细胞实验 |
细胞活力检测[2]
细胞类型： PC3 和 LNCaP 细胞（PTEN 缺失的人前列腺癌细胞系） 测试浓度： 0.1、0.33、1、3.3、10 μM 孵育时间： 72 小时 实验结果： 通过阻断 G1/S 期细胞周期转换和诱导细胞凋亡，有效抑制细胞生长。 细胞培养：培养 LNCaP、PC3、CaP2、CaP8 和 CPKV 细胞系。同时使用 PC3 PTEN-WT 和 PTEN-null 同源细胞。分离脾细胞，并在含 10% FBS 的 RPMI-1640 培养基中培养，并用 LPS 和抗 CD40 抗体刺激。 [2] 体外药物处理实验：使用商业试剂盒测定细胞生长、凋亡和细胞周期。对于Lta/Ltb实验，将细胞接种后用Lta/Ltb和氟他胺处理。5天后，计数细胞总数。[2] 蛋白质和RNA分析：使用SDS裂解缓冲液提取蛋白质，并通过SDS-PAGE分离。使用针对P-AKT、AKT、P-S6、S6、P-ERK1/2、ERK和Actin的抗体进行Western blot分析。提取RNA，进行逆转录，并使用SYBR Green进行定量PCR。 [2] 组织学和免疫组化分析：对组织切片进行苏木精-伊红 (HE) 染色和免疫组化 (IHC) 分析，使用的抗体包括 AR、波形蛋白、E-钙黏蛋白、磷酸化 AKT (S473)、磷酸化 STAT3 (Tyr705)、CD19、Ki67、α-平滑肌肌动蛋白 (αSMA) 和 B220。[2] 组织解离、单细胞悬液制备和流式细胞术分析/分选：制备前列腺肿瘤和脾脏的单细胞悬液。采用流式细胞术分析从 CPKV 前列腺肿瘤组织中分离出上皮细胞、EMT 细胞和间质样癌细胞。[2] 甲基化谱分析：从分离出的 CPKV 前列腺组织中的上皮细胞、EMT 细胞和间质样癌细胞构建简化代表性亚硫酸氢盐测序 (RRBS) 文库。计算差异甲基化位点。 [2] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： Pten 条件性敲除小鼠模型 (Pb-Cre⁺; PtenL/L, CP 模型) [2]
剂量： 75 mg/kg 给药途径： 口服；每日一次，持续 4 周 实验结果： 肿瘤体积和 P-AKT 染色显著减少，管腔结构接近正常，Ki67 阳性细胞显著减少。显著抑制人前列腺癌的生长。 动物：** 本研究使用了 Pb-Cre⁺;Pten^(L/L) (CP) 和 Pb-Cre⁺;Pten^(L/L);K-ras^(G12D/W) (CPK) 小鼠。所有动物实验均经北京大学伦理委员会批准。 [2] **体内药物治疗：** 将 BAY1082439 溶解于 0.1 N HCl 中，浓度为 75 mg/mL，并以 50 或 75 mg/kg/天的剂量进行口服给药。[2] **PC3 异种移植瘤研究：** 将约 3 x 10⁶ 个 PC3 细胞悬浮于 50% Matrigel 中，注射到雄性裸鼠的左侧腹部。待肿瘤生长至 25-50 mm² 后，随机分为载体组和 BAY1082439 治疗组。[2] **CP 小鼠治疗研究：** 从 6 周龄开始，每天用 75 mg/kg 的 BAY1082439 治疗 CP 小鼠，直至 10 周龄结束。 [2] **CPK小鼠治疗研究：** 6周龄CPK小鼠每日接受75 mg/kg BAY1082439治疗，持续4周。[2] **去势抵抗性前列腺癌（CRPC）研究：** 10周龄CP小鼠去势后，分别接受载体、BAY1082439（75 mg/kg/天）或雷帕霉素治疗，持续4周。[2] 动物：本研究使用Pb-Cre⁺;Pten^(L/L) (CP) 和Pb-Cre⁺;Pten^(L/L);K-ras^(G12D/W) (CPK) 小鼠。所有动物实验均经北京大学伦理委员会批准。 [2]体内药物治疗：将BAY1082439溶解于0.1 N HCl中，浓度为75 mg/mL，并以50或75 mg/kg/天的剂量进行口服给药。[2]PC3异种移植瘤研究：将约3×10⁶个悬浮于50% Matrigel中的PC3细胞注射到雄性裸鼠的左侧腹部。待肿瘤生长至25-50 mm²后，随机分为载体组和BAY1082439治疗组。[2]CP小鼠治疗研究：从6周龄开始，每天用75 mg/kg的BAY1082439治疗CP小鼠，直至10周龄结束。 [2] CPK小鼠治疗研究：6周龄CPK小鼠每日接受75 mg/kg BAY1082439治疗，持续4周。[2] 去势抵抗性前列腺癌（CRPC）研究：10周龄CP小鼠去势后，分别接受赋形剂、BAY1082439（75 mg/kg/天）或雷帕霉素治疗，持续4周。[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在小鼠体内，BAY1082439的药代动力学特征表现为分布容积非常大（5.2 - 5.7 L/kg）、清除率高（15 L/h/kg）以及末端半衰期（T1/2）为0.4小时。[2]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在CP小鼠研究中，BAY1082439（75 mg/kg/天）在为期4周的治疗过程中耐受性良好。[2]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
BAY1082439 是一种 PI3Kα/β 抑制剂，具有口服生物利用度，可抑制 I 类磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) α 和 β 亚型，并具有潜在的抗肿瘤活性。BAY1082439 选择性抑制 PI3K/Akt/mTOR 通路中的 PI3Kα（包括 PIK3CA 突变体）和 PI3Kβ，从而可能导致表达 PI3K 和/或 PTEN 的肿瘤细胞凋亡和生长抑制。由于该药物特异性靶向 I 类 PI3Kα 和 β，因此可能比泛 PI3K 抑制剂更有效且毒性更低。PI3K/Akt/mTOR 通路失调在实体瘤中很常见，会导致肿瘤细胞生长、存活率增加以及对化疗和放疗产生耐药性。 PIK3CA 是最常见的突变癌基因之一，编码 I 类 PI3K 的 p110-α 催化亚基。PTEN 是一种肿瘤抑制蛋白，也是 PI3K 活性的负调控因子，在多种癌细胞类型中经常发生突变。
BAY1082439 是一种新型选择性 PI3K 抑制剂，对 PI3Kα、β 和 δ 亚型具有相同的抑制效力。[2] BAY1082439 靶向 Pten 缺失型前列腺癌发生、发展和去势抵抗性生长的关键节点。它能有效抑制 Pten 缺失型前列腺癌的生长，并在体内阻止上皮间质转化 (EMT)，还能阻断 B 细胞浸润和淋巴毒素释放，而这些都是促进去势抵抗性生长的肿瘤微环境因素。 [2] 该研究表明，使用PI3Kα/β/δ抑制剂（如BAY1082439）同时靶向细胞内在通路和微环境通路，是一种很有前景的前列腺癌治疗新方法，尤其适用于晚期和去势抵抗性前列腺癌。[2] |
| 分子式 |
C25H30N6O5
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|---|---|
| 分子量 |
494.552
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| 精确质量 |
494.227
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| CAS号 |
1375469-38-7
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| PubChem CID |
135905473
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.683
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| LogP |
-0.2
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| tPSA |
121
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
36
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| 分子复杂度/Complexity |
1010
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
O1CCN(CC1)C[C@@H](COC1C=CC2C(C=1OC)=N/C(=N\C(C1=CC=CN=C1C)=O)/N1CCNC1=2)O
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| InChi Key |
QJTLLKKDFGPDPF-QGZVFWFLSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H30N6O5/c1-16-18(4-3-7-26-16)24(33)29-25-28-21-19(23-27-8-9-31(23)25)5-6-20(22(21)34-2)36-15-17(32)14-30-10-12-35-13-11-30/h3-7,17,27,32H,8-15H2,1-2H3/t17-/m1/s1
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| 化学名 |
N-[8-[(2R)-2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropoxy]-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ylidene]-2-methylpyridine-3-carboxamide
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| 别名 |
BAY10-82439 BAY-10-82439 BAY 10-82439
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~5 mg/mL (~10.11 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0220 mL | 10.1102 mL | 20.2204 mL | |
| 5 mM | 0.4044 mL | 2.0220 mL | 4.0441 mL | |
| 10 mM | 0.2022 mL | 1.0110 mL | 2.0220 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01728311 | COMPLETED | Drug: BAY1082439 | Neoplasms | Bayer | 2012-11-21 | Phase 1 |
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