BL-1020 Mesylate

BL-1020 Mesylate is a novel oral antipsychotic agent that interacts with multiple receptors. It exhibits high affinity for dopamine and serotonin receptors, as well as moderate affinity for GABA-A receptors. Key inhibition constants (Ki) are as follows:
Dopamine D2L (human): Ki = 0.066 nM
Dopamine D2S (human): Ki = 0.062 nM
Dopamine D3 (human): Ki = 0.048 nM
Serotonin 5-HT2A (human): Ki = 0.211 nM
Serotonin 5-HT2B (human): Ki = 0.026 nM
Serotonin 5-HT7 (human): Ki = 0.051 nM
Histamine H1 (human): Ki = 0.473 nM
Adrenergic α1 (rat): Ki = 1.77 nM
Sigma 1 (human): Ki = 55 nM
GABA-A agonist site (rat): Ki = 3.74 μM [1].

急性抗精神病疗效（苯丙胺诱导的活动过度）：在雄性Wistar大鼠中，口服BL-1020甲磺酸盐（6.6 mg/kg，相当于3.2 mg/kg奋乃静）可显著拮抗苯丙胺（3.0 mg/kg，腹腔注射）诱导的活动过度。它使头部运动次数（HM）减少了68%，并完全抑制了攀爬墙壁的尝试（WC），使其与载体对照组无显著差异，这些结果均在苯丙胺给药后90分钟测得[1]。
亚慢性抗精神病疗效（苯丙胺诱导的活动过度）：大鼠每日口服BL-1020甲磺酸盐 17天后，其剂量依赖性地降低了苯丙胺诱导的活动过度。与仅使用安非他明的组相比，剂量分别为 3.31、6.63 和 13.26 mg/kg 时，累积穿越次数分别减少了 24%、58% 和 54%。较高剂量组的降低具有统计学意义（p < 0.01）[1]。
急性僵直：在急性苯丙胺诱导的多动症模型中，BL-1020 甲磺酸盐（6.6 mg/kg）在给药后 4 小时通过杠铃测试未诱发任何僵直效应，这与等摩尔剂量奋乃静（3.2 mg/kg）观察到的持久僵直效应有显著差异[1]。
亚慢性僵直：在为期 17 天的研究中，BL-1020 甲磺酸盐在单次给药后以及每日以 3.31 和 6.63 mg/kg 的剂量连续给药 8 天后，与等摩尔剂量奋乃静相比，显示出显著更低的总体僵直评分。在最高剂量 13.26 mg/kg 时，抗僵直作用减弱[1]。
对催乳素水平的影响：在雄性 Wistar 大鼠中，口服与奋乃静等摩尔剂量（4.5 和 9.0 mg/kg）的BL-1020 甲磺酸盐，与基线相比，120 分钟和 180 分钟时血浆催乳素水平显著且等量升高。该作用与奋乃静本身的作用相似[1]。
对神经递质外流的影响（微透析）：皮下注射BL-1020 甲磺酸盐（1.0、3.0 和 10 mg/kg）可显著且剂量依赖性地增加大鼠内侧前额叶皮层 (mPFC) 和海马 (HIP) 中的多巴胺 (DA) 外流。在所有测试剂量下，这些脑区均未观察到乙酰胆碱（ACh）外流的显著增加[1]。
行为和生理效应（Irwin试验）：在Irwin试验中，单次口服剂量高达20 mg/kg的BL-1020甲磺酸盐未对大鼠产生不良副作用。剂量为30 mg/kg时，观察到轻度至中度镇静、步态异常和触觉反应性降低[1]。

急性安非他明诱导的活动过度：雄性Wistar大鼠（250-300 g）分别经口给予奋乃静（3.2 mg/kg）或等摩尔剂量的BL-1020甲磺酸盐（6.6 mg/kg），溶于1%乳酸水溶液中。对照组给予溶剂。90分钟后，腹腔注射安非他明（3.0 mg/kg）。未接受任何处理的对照组仅注射安非他明。随后将动物分别置于单独的桶中60分钟，每15分钟记录一次头部运动（HM）和攀爬墙壁的尝试次数（WC），每次记录持续120秒。在神经阻滞剂治疗后 240 分钟，使用杆测试评估僵直症，测量动物从杆（5.5 cm 高）上下来的潜伏期 [1]。
* **亚慢性安非他明诱导的活动过度：**雄性 Wistar 大鼠每日口服奋乃静（1.6、3.2、6.4 mg/kg）或等摩尔剂量的BL-1020 甲磺酸盐（3.3、6.6、13.3 mg/kg），持续 17 天。对照组动物接受溶剂。在第 17 天，末次给药 2 小时后，除对照组外的所有组均接受安非他明（3.0 mg/kg，腹腔注射）。将大鼠放入活动监测笼中，计算机每隔 10 分钟记录一次光电管穿越次数，持续 90 分钟。在第1、8和15天，使用基于多个参数的四分制量表评估僵直症状，观察时间长达8小时[1]。* **DA和ACh外流的微透析：**雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300 g）麻醉后，立体定位植入引导套管至内侧前额叶皮层（mPFC）和海马（HIP）。3-5天后植入同心透析探针。过夜灌注后，每30分钟收集一次透析液样本。获得稳定的基线值后，通过植入的导管皮下注射BL-1020甲磺酸盐（0.3、1.0、3.0、10 mg/kg）或溶剂，并继续采样180分钟。采用高效液相色谱-电化学检测法分析透析液中的多巴胺（DA）和乙酰胆碱（ACh）浓度[1]。
* **催乳素水平测定：**雄性Wistar大鼠（250-300 g）分别口服给予奋乃静（4.5、9.0 mg/kg）、等摩尔剂量的BL-1020甲磺酸盐或溶于1%乳酸溶液的溶剂。给药前及给药后120分钟和180分钟，从眶下静脉采集血样。分离血浆，并使用大鼠催乳素免疫测定试剂盒测定催乳素水平[1]。
* **Irwin试验：**成年雄性Wistar大鼠（每组4只）单次口服递增剂量的BL-1020甲磺酸盐（3、6、10、13、20、30 mg/kg）。对照组给予溶剂。使用 Irwin 测试板 [1] 评估行为和生理反应，包括惊厥、震颤、镇静、步态异常、肌张力改变、竖毛和自主神经反应。

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急性安非他明诱导的活动过度：雄性 Wistar 大鼠（250-300 g）分别口服奋乃静（3.2 mg/kg）或等摩尔剂量的BL-1020 甲磺酸盐（6.6 mg/kg），溶于 1% 乳酸/水溶液中。对照组给予溶剂。90 分钟后，腹腔注射安非他明（3.0 mg/kg）。未接受任何处理的对照组仅注射安非他明。然后将动物放入单独的桶中 60 分钟，每 15 分钟记录一次头部运动（HM）和攀爬墙壁的尝试（WC），每次测量持续 120 秒。在神经阻滞剂治疗后 240 分钟，使用杆测试评估僵直症，测量动物从杆（5.5 cm 高）上下来的潜伏期 [1]。
亚慢性安非他明诱导的活动过度：雄性 Wistar 大鼠每日口服奋乃静（1.6、3.2、6.4 mg/kg）或等摩尔剂量的BL-1020 甲磺酸盐（3.3、6.6、13.3 mg/kg），持续 17 天。对照组动物接受溶剂。在第 17 天，末次给药 2 小时后，除对照组外的所有组均接受安非他明（3.0 mg/kg，腹腔注射）。将大鼠放入活动监测笼中，计算机每隔 10 分钟记录一次光电管穿越次数，持续 90 分钟。采用基于多个参数的四分制量表评估僵直症状，观察时间长达8小时，分别于第1、8和15天进行[1]。
多巴胺和乙酰胆碱外流的微透析：雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300 g）麻醉后，立体定位植入引导套管至内侧前额叶皮层（mPFC）和海马（HIP）。3-5天后植入同心透析探针。过夜灌注后，每30分钟收集一次透析液样本。获得稳定的基线值后，通过植入的导管皮下注射BL-1020甲磺酸盐（0.3、1.0、3.0、10 mg/kg）或溶剂，并继续采样180分钟。采用高效液相色谱-电化学检测法分析透析液中的多巴胺（DA）和乙酰胆碱（ACh）浓度[1]。
催乳素水平测定：雄性Wistar大鼠（250-300 g）分别口服给予奋乃静（4.5、9.0 mg/kg）、等摩尔剂量的BL-1020甲磺酸盐或溶于1%乳酸溶液的溶剂。给药前及给药后120分钟和180分钟，从眶下静脉采集血样。分离血浆，并使用大鼠催乳素免疫测定试剂盒测定催乳素水平[1]。
Irwin试验：成年雄性Wistar大鼠（每组4只）单次口服递增剂量的BL-1020甲磺酸盐（3、6、10、13、20、30 mg/kg）。对照组给予溶剂。采用 Irwin 测试板 [1] 评估行为和生理反应，包括抽搐、震颤、镇静、步态异常、肌张力变化、竖毛和自主神经反应。

吸收和生物利用度：大鼠单次口服 5 mg/kg [14C]-BL-1020 甲磺酸盐后，血液、血浆和脑组织中迅速检测到放射性，并在 1 小时达到峰值。24 小时后，回收的放射性物质占给药总量的 63.7 ± 6.1%，其中 35.9 ± 2.8% 存在于尿液中，19.4 ± 1.6% 存在于粪便中，表明其代谢广泛且生物利用度良好 [1]。血浆药代动力学：大鼠血浆中的末端半衰期 (T1/2) 为 8.55 小时。口服 5 mg/kg 后，血浆峰浓度 (Cmax) 为 1.4 μg/g [1]。脑组织分布和代谢：BL-1020 甲磺酸盐能够完整地穿过血脑屏障。口服给药后，对脑匀浆进行高效液相色谱放射色谱分析，结果显示存在完整的BL-1020以及[14C]-GABA的较大峰，证实了其在脑内的水解。给药后30分钟内可检测到完整的BL-1020，而GABA至少持续存在4小时[1]。
组织分布：口服给药后，[14C]-BL-1020衍生的放射性物质分布于脑、心脏、肺和肾脏。放射自显影证实其存在于特定脑区，包括伏隔核、下丘脑、背侧缝核和后极区[1]。

急性行为毒性（Irwin 试验）：在大鼠中，单次口服剂量高达 20 mg/kg 的 BL-1020 甲磺酸盐 耐受性良好，未观察到不良反应。在最高测试剂量（30 mg/kg）下，观察到轻度至中度镇静、步态异常（翻滚）和触觉反应性降低，这些症状从给药后 180 分钟开始出现，并持续至给药后 48 小时。此外，在该剂量下还观察到偶发性排便/腹泻和瞳孔缩小 [1]。

[1]. BL-1020: a novel antipsychotic drug with GABAergic activity and low catalepsy, is efficacious in a rat model of schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol. 2009 Jan;19(1):1-13.

BL-1020 甲磺酸盐（4-氨基丁酸 2-[4-[3-2-氯吩噻嗪-10-基丙基]哌嗪-1-基]乙酯，三马来酸盐）是一种新型化合物，设计为第一代抗精神病药物奋乃静和抑制性神经递质 GABA 的酯类前药。其研发目的是为了解决精神分裂症中涉及的多巴胺能过度活跃和 GABA 能缺乏的问题。BL-1020 能够完整地穿过血脑屏障，然后被酯酶水解释放奋乃静和 GABA，从而提供了一种多模式的治疗方法。它结合了强效的多巴胺 D2 和 5-羟色胺 5-HT2A 受体拮抗作用（第一代和第二代抗精神病药物的典型作用）以及 GABA-A 受体激动作用。临床前研究表明，BL-1020 在动物模型中具有与奋乃静相当的抗精神病样疗效，但其诱发僵直（锥体外系副作用 (EPS) 的预测指标）的倾向显著降低。这种 EPS 特征的改善归因于其 GABA 能成分。BL-1020 还能增强前额叶皮层和海马（与认知和情绪相关的脑区）的多巴胺释放，且不影响乙酰胆碱水平，提示其可能对认知症状和情绪稳定有益。文章中提到的 IIa 期临床试验结果显示，该药物具有高疗效、低 EPS 和高依从性 [1]。

C26H37CLN4O5S2

585.18

584.189

916898-61-8

751477-01-7;916898-61-8 (mesylate);

154701740

Typically exists as solid at room temperature

150

2

10

11

38

700

0

LOSZUFJASRVQGR-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C25H33ClN4O2S.CH4O3S/c26-20-8-9-24-22(19-20)30(21-5-1-2-6-23(21)33-24)12-4-11-28-13-15-29(16-14-28)17-18-32-25(31)7-3-10-27;1-5(2,3)4/h1-2,5-6,8-9,19H,3-4,7,10-18,27H2;1H3,(H,2,3,4)

2-[4-[3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)propyl]piperazin-1-yl]ethyl 4-aminobutanoate;methanesulfonic acid

Perphenazine gamma-aminobutyrate mesylate BL-1020 Mesylate AN-168 Perphenazine GABA ester Perphenazine-4-aminobutyrate BL 1020 BL1020 CYP-1020

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。