| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 50mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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描述： BMS-817378 是一种新型高效的 MET 抑制剂
| 靶点 |
c-MET (mesenchymal-epithelial transition factor) receptor tyrosine kinase - inhibitor [1]
- Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 (VEGFR-2) - inhibitor [1] |
|---|---|
| 体内研究 (In Vivo) |
这项 I 期临床试验纳入了 18 例晚期难治性实体瘤患者（主要为消化道肿瘤，其中 9 例为肝细胞癌）。患者接受 Metatinib 治疗，采用 3+3 剂量递增设计（25、50、100、200、300 mg/天）。[1]
- 最大耐受剂量 (MTD) 确定为 200 mg/天。观察到的剂量限制性毒性 (DLT) 包括手足皮肤反应、腹泻和肝功能障碍。[1] - 最常见的任何级别的治疗相关不良事件 (TRAE) 为皮肤毒性（掌跖红斑感觉异常综合征，50%）、腹泻 (33.3%) 和肝功能障碍 (27.8%)。 [1] - 在 200 mg 和 300 mg 剂量组中观察到 3 级治疗相关不良事件 (TRAE)，包括皮肤毒性、腹泻和肝功能障碍。未报告 4 级或 5 级 TRAE。[1] - 客观缓解率 (ORR) 为 11.1%（18 例患者中有 2 例达到部分缓解，PR）。200 mg 剂量组中 1 例直肠癌且 MET IHC 2+/外显子 14 跳跃突变的患者达到 PR，无进展生存期 (PFS) 为 8.5 个月。300 mg 剂量组中 1 例食管癌患者达到 PR，PFS 为 3 个月。[1] - 疾病控制率 (DCR) 为 61.1%（18 例患者中有 11 例达到 DCR，其中 2 例为 PR，9 例为疾病稳定，SD）。所有患者的中位无进展生存期（PFS）为2.75个月（范围1.0-8.5个月）。在延长治疗期的10例患者中，中位PFS为4.0个月。[1] - 4例患者观察到肿瘤负荷缩小。[1] - 对肿瘤样本进行了MET免疫组化（IHC）和FISH分析。2例患者IHC为2+，3例为1+，13例为0。未检测到MET基因扩增。1例IHC为2+且MET外显子14跳跃的患者达到部分缓解（PR），且PFS最长，为8.5个月。另1例IHC为2+的患者PFS为5.5个月，提示MET状态可能与疗效相关。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
单次口服给药后，Metatinib 被迅速吸收并代谢生成活性代谢物 SCR-1510。[1]
- SCR-1510 的达峰时间 (Tmax) 约为 2.0-3.0 小时。[1] - SCR-1510 的末端消除半衰期 (t1/2) 为 8 至 14 小时。[1] - 多次给药后，观察到 SCR-1510 的持续蓄积。第 29 天的浓度是第 1 天的两倍以上。[1] - 使用非房室模型计算了包括 Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-∞ 和波动系数在内的药代动力学参数。 [1] - 首次给药前及给药后多个时间点（0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、48、72 小时）采集血样进行药代动力学分析，并在第 8、15、29 天给药前以及第 29 天末次给药后采集血样。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
剂量限制性毒性（DLT）包括手足皮肤反应、腹泻和肝功能障碍。[1]
- 最常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括： - 皮肤毒性（掌跖红斑感觉异常综合征）：所有级别发生率为 50%，3 级发生率为 5.6%。[1] - 腹泻：所有级别发生率为 33.3%，3 级发生率为 5.6%。[1] - 肝功能障碍（AST/ALT 升高，血胆红素升高）：所有级别发生率为 27.8%，3 级发生率为 5.6%。[1] - 在 200 mg/天剂量组中，1 例患者出现 3 级 TRAE（皮肤毒性）；在 300 mg/天剂量组中，2 例患者出现 3 级 TRAE（严重肝功能障碍和肝/皮肤联合毒性）。 [1] - 未报告 4 级或 5 级治疗相关不良事件 (TRAE)。[1] - 因不良事件 (AE) 而停止研究治疗的患者占所有患者的 22.2%，300 mg/天剂量组的患者中 100% 停止了研究治疗。[1] - 毒性特征与其他靶向 VEGFR 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)（如卡博替尼、阿帕替尼、舒尼替尼、安罗替尼和瑞戈非尼）相似，但高血压、蛋白尿和疲乏的发生率较低。[1] - 皮肤毒性可通过停药和降低剂量进行控制。代谢物 SCR-1510 的蓄积可能与观察到的毒性相关。[1] |
| 参考文献 |
| 分子式 |
578.85
|
|---|---|
| 分子量 |
578.845892429352
|
| 精确质量 |
578.056
|
| CAS号 |
1174161-69-3
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| PubChem CID |
44137813
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.6±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.687
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| LogP |
3.58
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| tPSA |
164
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
12
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
39
|
| 分子复杂度/Complexity |
1020
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=P(O)(OCN(C=C1C(NC2=CC=C(OC3=C(Cl)C(N)=NC=C3)C(F)=C2)=O)C=C(C4=CC=C(F)C=C4)C1=O)O
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| InChi Key |
KXDZWUPUSDCGDD-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H18ClF2N4O7P/c25-21-20(7-8-29-23(21)28)38-19-6-5-15(9-18(19)27)30-24(33)17-11-31(12-37-39(34,35)36)10-16(22(17)32)13-1-3-14(26)4-2-13/h1-11H,12H2,(H2,28,29)(H,30,33)(H2,34,35,36)
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| 化学名 |
[3-[[4-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy-3-fluorophenyl]carbamoyl]-5-(4-fluorophenyl)-4-oxopyridin-1-yl]methyl dihydrogen phosphate
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| 别名 |
BMS-817378 BMS817378 BMS 817378 SCR-1481B1 SCR 1481B1 SCR1481B1
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7276 mL | 8.6378 mL | 17.2756 mL | |
| 5 mM | 0.3455 mL | 1.7276 mL | 3.4551 mL | |
| 10 mM | 0.1728 mL | 0.8638 mL | 1.7276 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00792558
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