| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Nurr1
Nurr1 (NR4A2, orphan nuclear receptor). C-DIM12 activates Nurr1 and enhances its transcriptional activity. No IC50, Ki, EC50, or DC50 values are provided in these manuscripts [1,2,3]. Nurr1/NR4A2 (nuclear receptor-related protein 1). C-DIM12 is a selective activator of Nurr1. It does not activate Nur77, Nor1, or RXR. Nurr1 is an orphan nuclear receptor that plays critical roles in the development and maintenance of dopaminergic neurons and in the regulation of inflammatory responses. Activation of Nurr1 by C-DIM12 induces dopamine gene expression and suppresses inflammatory signaling. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
C-DIM12 可诱导细胞系和原代神经元中 Nurr1 和 DA 基因的表达[3]。体外实验表明，C-DIM12 可抑制星形胶质细胞的炎症信号通路。一氧化氮合酶 (NOS2)、白细胞介素-6 (IL-6) 和趋化因子 (CC 基序) 配体 2 (CCL2) 均为 NF-κB 调控基因，在 BV-2 小胶质细胞中，脂多糖 (LPS) 可抑制这些基因的表达。Nurr1 RNA 干扰可减弱这些抑制作用。此外，C-DIM12 可增加 Nurr1 原代小胶质细胞的核转位，同时降低 NF-κB-GFP 报告细胞中 NF-κB 的激活。C-DIM12 可增加 Nurr1 与 p65 结合位点的结合，同时降低脂多糖诱导的 p65 与 NOS2 启动子的结合。此外，C-DIM12 稳定了 CoREST（抑制元件 1 沉默转录因子的共抑制因子）和 NCOR2（核受体共抑制因子 2）的结合[2]。
在 BV-2 小胶质细胞中，C-DIM12（10 μM）以剂量依赖的方式（0.1、1、10 μM）抑制了 LPS 诱导的 NF-κB 调节的炎症基因（包括 NOS2、TNFα、IL-6、CCL5 和 CCL2）的 mRNA 表达。通过 RNAi 敲低 Nurr1 可消除这种抑制作用，表明这是一种 Nurr1 依赖性机制 [2]。 在 NF-κB/GFP HEK293 报告细胞中，C-DIM12 (100 μM) 显著降低了 TNFα (30 ng/ml) 诱导的 NF-κB/GFP 表达，与阳性对照 Bay-11 (50 μM) 的效果相当 [2]。 C-DIM12 不阻止 LPS 处理的 BV-2 小胶质细胞中 p65 的核转位；相反，它增强了 p65 的核内水平。然而，它降低了LPS诱导的p65丝氨酸磷酸化（趋势）[2]。 在BV-2细胞中进行的ChIP实验表明，C-DIM12（10 μM）降低了p65与NOS2启动子的结合，增加了Nurr1向p65结合位点的募集，并增强了核心抑制因子NCOR2和CoREST与NOS2启动子的结合[2]。 在原代小鼠小胶质细胞中，C-DIM12（10 μM）与LPS（1 μg/ml）共同处理24小时后，Nurr1的核转位增加[2]。 在N2A和N27多巴胺能神经元细胞系中，C-DIM12（5-10 μM）诱导了Nurr1、酪氨酸羟化酶（TH）和囊泡单胺转运蛋白2的mRNA表达呈时间和剂量依赖性增加。 （VMAT2）。通过 RNAi 敲低 Nurr1 可消除这些效应，表明存在 Nurr1 依赖性机制 [3]。 在转染 FLAG 标记的人 Nurr1 的 N2A 细胞中，C-DIM12（10 μM，24 小时）可增加 FLAG 和 Nurr1 的核荧光强度 [3]。 在原代小鼠多巴胺能神经元中，C-DIM12（10 μM，24 小时）可增加 TH 阳性神经元中 Nurr1 和 TH 的表达 [3]。 在分化的 MN9D 细胞和未分化的 N2A 细胞中，C-DIM12（10 μM）与 6-OHDA（MN9D 细胞为 100 μM，N2A 细胞为 10 μM）联合处理可显著提高细胞活力，与单独使用 6-OHDA 相比（N2A 细胞 P<0.05，N2A 细胞 P<0.01）。 MN9D) [3]. 体外实验表明，C-DIM12 可诱导细胞系和原代神经元中 Nurr1 和多巴胺基因的表达。它能抑制星形胶质细胞的炎症信号传导，并抑制神经胶质细胞中 NF-κB 依赖性基因的表达。C-DIM12 可激活膀胱癌细胞中 Nurr1 介导的细胞凋亡通路。该化合物具有抗炎和神经保护作用。这些活性使其在癌症和神经系统疾病研究中具有潜在应用价值。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
C-DIM12 在 MPTPp 处理的小鼠中具有神经保护活性[2]。
在用 MPTP 和丙磺舒 (MPTPp) 建立的帕金森病小鼠模型中，C-DIM12（50 mg/kg，每日灌胃，连续 7 天，在 MPTPp 处理 7 天后给药）显著保护了黑质致密部 (SNpc) 中酪氨酸羟化酶 (TH) 阳性多巴胺能神经元的丢失，并且与 MPTPp14d 载体对照组相比，阻止了纹状体中 TH 纤维密度的进一步丢失。立体定量分析显示TH+神经元显著保留[1]。 C-DIM12治疗减弱了MPTPp诱导的黑质和纹状体中小胶质细胞（IBA-1+）和星形胶质细胞（GFAP+）的活化，减少了活化胶质细胞的数量[1]。 C-DIM12降低了转基因NF-κB/EGFP小鼠黑质中MPTPp诱导的NF-κB/EGFP报告基因的表达，表明NF-κB活性受到抑制。共定位分析显示，星形胶质细胞和小胶质细胞中的EGFP表达均降低[1]。 C-DIM12可抑制MPTPp诱导的神经元死亡（通过MAP2+神经元计数测定），并降低TH+神经元中硝基酪氨酸加合物的形成和γH2AX（DNA损伤标志物）的表达[1]。 C-DIM12可维持MPTPp处理小鼠纹状体中TH、DAT和VMAT2蛋白的水平，并改善后肢步幅（运动功能的一项指标）[1]。 C-DIM12可增加Nurr1的表达，并促进Nurr1在黑质致密部（SNpc）TH+神经元中的核定位，即使在MPTPp处理后21天也是如此[1]。 对黑质组织进行定量PCR芯片分析表明，C-DIM12可降低MPTPp诱导的NF-κB调控因子的表达。炎症基因包括TNFα、IL-1α、CCL2、Caspase-1和TLR4[1]。 体内实验表明，C-DIM12具有口服生物利用度。它能抑制肿瘤生长和自噬，并诱导细胞凋亡。C-DIM12激活肿瘤中Nurr1介导的细胞凋亡通路。该化合物具有神经保护作用，并能抑制炎症信号传导。这些体内活性支持C-DIM12在治疗癌症和神经系统疾病方面的潜力。 |
| 酶活实验 |
用于检测C-DIM12对Nurr1激活作用的分析通常采用基于细胞的报告基因检测方法，使用Nurr1响应性荧光素酶报告基因构建体。将Nurr1响应性荧光素酶报告基因转染至细胞，并用不同浓度的C-DIM12处理。通过测量荧光素酶活性来确定Nurr1的激活状态。通过与Nur77、Nor1和RXR报告基因的对照实验来验证选择性。结合亲和力可以通过表面等离子共振或等温滴定量热法，使用重组Nurr1蛋白进行评估。
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| 细胞实验 |
在 100 μM C-DIM12 存在下，NF-B-GFP HEK 细胞暴露于 30 ng/ml TNF 长达 24 小时。TNF 处理后，C-DIM12 可有效抑制 NF-B-GFP HEK 细胞中 NF-B-GFP 的表达，导致每个细胞的总 GFP 荧光强度出现统计学意义上的显著下降。
BV-2 小胶质细胞：细胞在无血清培养基中用 C-DIM12 (0.1-10 μM) 预处理 1 小时，然后用 LPS (1 μg/ml) 刺激 24 小时。提取 RNA 并进行 qPCR 检测炎症基因（NOS2、TNFα、IL-6、IL-1β、CCL2、CCL5）的表达。对于 RNAi，在处理前 24 小时转染 Nurr1 siRNA 或 DsiRNA。对于 ChIP 实验，细胞用甲醛固定，染色质剪切，用抗 p65、抗 Nurr1、抗 NCOR2 或抗 CoREST 抗体进行免疫沉淀，并对 NOS2 启动子区域进行 qPCR 分析 [2]。 NF-κB/GFP HEK293 报告细胞：细胞用 TNFα (30 ng/ml) ± C-DIM12 (25-100 μM) 或 Bay-11 (30-50 μM) 处理 24 小时。定量 GFP 荧光并以 DAPI 进行标准化 [2]。 免疫荧光：BV-2 细胞或原代小胶质细胞用多聚甲醛或甲醇固定，用抗 p65、抗 Nurr1、抗 CD11b 和 DAPI 染色，并通过荧光显微镜或共聚焦显微镜成像。核荧光强度定量[2]。 N2A 和 N27 细胞：用 C-DIM12 (5-10 μM) 处理 4-24 小时，进行 Nurr1、TH 和 VMAT2 的 qPCR 分析。对于 RNAi，在处理前 48 小时转染 Nurr1 DsiRNA。转染：在C-DIM12处理前24小时转染FLAG-Nurr1质粒，然后进行FLAG和Nurr1的免疫荧光染色[3]。 原代多巴胺能神经元：从E18小鼠腹侧中脑分离，培养1周，用C-DIM12（10 μM）或DMSO处理24小时，然后进行TH和Nurr1的免疫染色，并定量荧光强度[3]。 细胞活力：用6-OHDA±C-DIM12（10 μM）处理MN9D（丁酸钠诱导分化）或N2A细胞24小时，用PrestoBlue试剂测定细胞活力[3]。 神经元细胞系、原代神经元、胶质细胞或膀胱癌细胞在合适的培养基中培养。将细胞用浓度递增的 C-DIM12（通常为 0.1 至 50 μM）处理 24-72 小时。采用定量 PCR 或蛋白质印迹法检测 Nurr1 和多巴胺基因的表达。通过报告基因检测或测定炎症细胞因子水平来评估 NF-κB 依赖性基因的表达。采用 Annexin V/PI 双染和流式细胞术评估细胞凋亡。 |
| 动物实验 |
转基因 NF-κB/EGFP 报告基因小鼠（C57Bl/6 背景）
50 mg/kg 口服给药 静脉注射，灌胃 MPTPp 小鼠模型：成年 NF-κB/EGFP 报告基因小鼠（C57Bl/6）每隔一天腹腔注射丙磺舒（250 mg/kg），4 小时后皮下注射 MPTP（20 mg/kg），持续 7 天（MPTP 总剂量 80 mg/kg）。第 7 天后，每天灌胃一次溶于玉米油的 C-DIM12（50 mg/kg），持续 7 天（MPTPp14d 组）。对照组灌胃生理盐水或玉米油。分别于第 7 天和第 14 天处死小鼠。用 4% 多聚甲醛灌注组织，将脑组织切片（40 μm）用于免疫组织化学染色。行为学评估：使用有机玻璃跑道和视频记录，分别于第0、7和14天测量后肢步幅[1]。 对于蛋白质印迹分析，将纹状体组织在RIPA缓冲液中匀浆，通过SDS-PAGE分离蛋白质，并进行TH、DAT、VMAT2和β-actin的免疫印迹分析[1]。 对于qPCR芯片分析，从黑质中分离RNA，合成cDNA，并使用NF-κB通路特异性384孔板（PAMM-025Z）进行RT-qPCR[1]。 C-DIM12的体内研究可能涉及癌症（例如膀胱癌异种移植）或神经系统疾病的小鼠模型。对于癌症模型，将人肿瘤细胞皮下移植到免疫缺陷小鼠体内。当肿瘤形成后，以不同剂量口服C-DIM12。测量肿瘤体积，并切除肿瘤组织以分析细胞凋亡和Nurr1激活情况。在神经学研究中，使用该化合物评估其神经保护作用。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
C-DIM12 具有口服生物利用度。其分子式为 C₂₃H₁₇ClN₂，分子量为 356.85 g/mol。详细的药代动力学参数尚未广泛发表。作为一种小分子，C-DIM12 预计具有良好的药代动力学特性，支持口服给药。该化合物通常以粉末形式储存于 -20°C。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
公开资料中关于C-DIM12的详细毒理学数据有限。作为一种正在开发用于癌症和神经系统研究的Nurr1激活剂，该化合物本应已完成标准的临床前安全性评估。该化合物具有抗炎和神经保护作用，提示其可能具有良好的安全性。C-DIM12已被证明可在体内抑制肿瘤生长。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
C-DIM12是一种对氯苯基取代的二吲哚甲烷（C-DIM），可激活孤儿核受体Nurr1（NR4A2）。基于构效关系研究，该化合物被选中用于体内疗效研究。研究表明，苯环上较小、极性更强的对位取代基可增强抗炎活性。C-DIM12在苯环的对位上有一个氯取代基。据推测，其作用机制是通过增强Nurr1介导的神经胶质细胞中NF-κB调控的炎症基因的转录抑制，从而保护多巴胺能神经元免受神经炎症损伤[1,2,3]。该化合物还可通过Nurr1诱导TH和VMAT2的表达，直接支持多巴胺能神经元表型[3]。
C-DIM12是一种口服生物利用度高的Nurr1/NR4A2选择性激活剂。它能诱导多巴胺基因表达，抑制炎症信号传导，并激活细胞凋亡。该化合物具有抗炎和神经保护作用，目前正在研究其在癌症和神经系统疾病治疗中的应用。C-DIM12 的分子式为 C₂₃H₁₇ClN₂，分子量为 356.85 g/mol。它有望成为治疗 Nurr1 功能障碍相关疾病的有效药物。 |
| 分子式 |
C23H17CLN2
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|---|---|---|
| 分子量 |
356.85
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| 精确质量 |
356.108
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| 元素分析 |
C, 77.41; H, 4.80; Cl, 9.93; N, 7.85
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| CAS号 |
178946-89-9
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
5302583
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| 外观&性状 |
Light Brown solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
585.6±45.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
336.1±14.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.6 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.747
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| LogP |
6.13
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
0
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
26
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| 分子复杂度/Complexity |
443
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1C=CC(C(C2=CNC3=CC=CC=C23)C2=CNC3=CC=CC=C23)=CC=1
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| InChi Key |
FIDOCHXHMJHKRW-VHQVDBNASA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C33H45NO10/c1-17(35)44-33-21-19(14-31(38,28(42-6)26(33)36)27(21)43-29(37)18-10-8-7-9-11-18)32-20(40-4)12-13-30(16-39-3)15-34(2)25(32)22(33)23(41-5)24(30)32/h7-11,19-28,36,38H,12-16H2,1-6H3/t19-,20+,21-,22+,23+,24-,25?,26+,27-,28+,30+,31-,32+,33-/m1/s1
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| 化学名 |
[(1S,2R,3R,4R,5R,6S,7S,8R,9R,13S,16S,17R,18R)-8-acetyloxy-5,7-dihydroxy-6,16,18-trimethoxy-13-(methoxymethyl)-11-methyl-11-azahexacyclo[7.7.2.12,5.01,10.03,8.013,17]nonadecan-4-yl] benzoate
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.8023 mL | 14.0115 mL | 28.0230 mL | |
| 5 mM | 0.5605 mL | 2.8023 mL | 5.6046 mL | |
| 10 mM | 0.2802 mL | 1.4011 mL | 2.8023 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
C-DIM12 induces expression of Nurr1-regulated genes in dopaminergic cell lines by Nurr1 dependent mechanism.Neurosci Lett.2015 Oct 21;607:83-89. doi |
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C-DIM12 induces expression of tranfected human Nurr1 in N2A cells and induces expression of TH in primary dopaminergic neurons.Neurosci Lett.2015 Oct 21;607:83-89. doi |
Treatment with C-DIM12 is neuroprotective against 6-hydroxydopamine in MN9D and N2A cells.Neurosci Lett.2015 Oct 21;607:83-89. doi |
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