| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CDK7/12-IN-1 targets CDK7 and CDK12. CDK7 functions as the CDK-activating kinase (CAK) for other CDKs involved in cell cycle progression (CDK1, 2, 4, 6) and also as part of the general transcription factor TFIIH, where it phosphorylates the C-terminal domain (CTD) of RNA polymerase II (RNAPII). CDK12 primarily regulates the expression of DNA damage response genes by promoting RNAPII CTD phosphorylation and co-transcriptional splicing. By inhibiting CDK7 (IC₅0 = 3 nM), the compound effectively halts cell cycle progression and global transcription in cancer cells. The partial inhibition of CDK12 (IC₅0 = 277 nM) may further contribute to the anti-cancer effect by downregulating the expression of DNA repair genes, leading to synthetic lethality in tumors with pre-existing DNA repair deficiencies. This dual targeting strategy provides a multi-pronged approach to inhibit tumor growth through both cell cycle arrest and transcriptional inhibition.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外研究表明，CDK7/12-IN-1 能有效抑制多种癌细胞系的肿瘤细胞生长。该化合物对多种实体瘤和血液肿瘤细胞系表现出强效的抗增殖作用，IC₅0 值通常在低纳摩尔范围内（例如 10-100 nM）。机制上，CDK7/12-IN-1 处理可导致 RNAPII CTD 在 Ser2 和 Ser5 位点的磷酸化水平快速且持续下降，这已通过蛋白质印迹分析证实。这导致包括 MYC 等多种癌基因和细胞周期调节因子在内的短寿命蛋白表达下调。此外，该化合物还能诱导细胞凋亡（通过 Annexin V/PI 双染和 PARP 裂解检测），并导致细胞周期停滞于 G1/S 期和 G2/M 期。研究表明，同时抑制 CDK7 和 CDK12 比单独抑制任一激酶都更有效，二者具有协同抑制癌细胞活力的作用。在二维和三维培养模型中，CDK7/12-IN-1 对多种癌症类型（包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌和胰腺癌细胞）均表现出纳摩尔级的抑制活性。
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| 体内研究 (In Vivo) |
现有文献中关于 CDK7/12-IN-1 的详细体内疗效数据有限。然而，基于已知的 CDK7 和 CDK12 抑制生物学机制，该化合物在适当剂量下给药时，有望在小鼠异种移植模型中展现出显著的抗肿瘤活性。鉴于其对 CDK7 的高效性（IC₅0 = 3 nM），该化合物在腹腔注射或口服给药时，可能以低剂量（例如 5-30 mg/kg）即可有效发挥作用。疗效终点包括肿瘤体积缩小、生存期延长以及通过降低肿瘤组织中 RNAPII CTD 磷酸化水平来衡量的靶点结合情况。相关 CDK7/12 抑制剂的研究表明，在三阴性乳腺癌、卵巢癌和小细胞肺癌模型中，这些抑制剂均能显著抑制肿瘤生长。作为一种研究化合物，CDK7/12-IN-1 旨在用于临床前研究，以验证 CDK7 和 CDK12 作为治疗靶点的有效性。需要进行全面的体内药代动力学/药效学和疗效研究，才能充分评估其治疗潜力。
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| 酶活实验 |
体外激酶活性测定用于测定 CDK7/12-IN-1 对纯化 CDK7 和 CDK12 酶的 IC₅0 值。典型的实验方案采用均相时间分辨荧光 (HTRF) 或 ADP-Glo 激酶活性测定法。对于 CDK7，反应混合物包含重组 CDK7/cyclin H/MAT1 复合物、ATP（浓度为 Kₘ 值，通常为 10 uM）和肽底物（例如，荧光标记的 CTD 肽）。对于 CDK12，使用纯化的 CDK12/cyclin K 复合物和类似的底物。将该化合物与酶在室温下预孵育 15 分钟，然后加入 ATP/底物混合物启动反应。60-120 分钟后终止反应，并使用针对磷酸化底物的特异性抗体检测磷酸化程度。 IC₅0 值是通过 CDK7/12-IN-1 的剂量反应曲线计算得出的，其浓度范围为 0.1 nM 至 10 uM。通常会对超过 100 种激酶进行激酶选择性分析，以确认其特异性。
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| 细胞实验 |
细胞实验采用HCT116（结直肠癌）、MCF7（乳腺癌）、A549（肺癌）和MV-4-11（白血病）等癌细胞系。将细胞接种于96孔板中，并用浓度范围为0.1 nM至10 uM的CDK7/12-IN-1处理72小时。使用CellTiter-Glo发光法评估细胞活力，并使用GraphPad Prism计算IC₅0值。在机制研究中，将细胞用50-500 nM的化合物处理6-24小时，并制备细胞裂解液进行Western blotting分析，以评估以下生物标志物：RNAPII CTD磷酸化（Ser2和Ser5）、总RNAPII、裂解型PARP、裂解型caspase-3和c-Myc蛋白水平。细胞周期分布通过碘化丙啶 (PI) 染色后的流式细胞术进行分析。细胞凋亡通过 Annexin V-FITC/PI 双染进行定量。为评估对转录的影响，可进行 BrUTP 掺入实验，或进行 RNA 测序以鉴定处理后下调的基因。
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| 动物实验 |
CDK7/12-IN-1 的体内研究通常在携带源自人癌细胞系（例如 HCT116、MDA-MB-231 或 A549）的皮下异种移植瘤的雌性 BALB/c 裸鼠中进行。当肿瘤体积达到 100-150 mm³ 时，将小鼠随机分组（每组 n=8-10），并通过腹腔注射或灌胃给予化合物治疗，剂量分别为 5、15 和 30 mg/kg，每日或隔日给药，持续 14-21 天。每 3 天用游标卡尺测量肿瘤大小，肿瘤体积计算公式为（长度 × 宽度²）/2。记录体重作为耐受性的指标。研究结束时，切除肿瘤，称重，并进行蛋白质印迹分析，以评估靶点结合（RNAPII CTD 磷酸化）和细胞凋亡标志物。同时采集血浆和肿瘤样本进行药代动力学分析。可根据药代动力学特征调整给药方案和疗程。对照组仅接受赋形剂（例如，5% DMSO + 40% PEG400 + 55% 生理盐水）。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
CDK7/12-IN-1 的完整药代动力学 (PK) 数据尚未公开。然而，根据其分子特性（分子量 462.59，预测 logP 值约为 2.5，tPSA 值约为 94 埃²），预计该化合物口服或腹腔注射给药后具有中等至良好的生物利用度。其在 DMSO 中的溶解度 >100 mg/mL，但水溶性可能较低。对于体内研究，该化合物应与增溶剂（例如 PEG400、Kolliphor EL 或环糊精）配制，以达到足够的全身暴露量。根据相关的 CDK7 抑制剂，该化合物在小鼠体内的血浆半衰期通常为 1-4 小时。在小鼠或大鼠中进行的标准 PK 研究包括在单次口服和静脉注射给药后 0、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12 和 24 小时采集血样。化合物浓度采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）进行定量分析。随后计算关键参数，例如Cmax、Tmax、AUC、清除率和分布容积。对于组织分布，还可以分析脑、肝、肾、肺和肿瘤样本。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
CDK7/12-IN-1 是一种研究工具，不用于临床，因此其全面的毒理学数据尚未公开。然而，鉴于其抑制转录 CDK 的机制，剂量限制性毒性可能包括骨髓抑制和胃肠道毒性，这与其他转录抑制剂类似。在细胞活力测定中，CDK7/12-IN-1 在抑制 CDK7 的浓度下通常耐受性良好，但高浓度可能导致脱靶效应。典型的急性毒性研究包括对小鼠进行单次递增剂量（例如，50、150、500 mg/kg）的口服给药，随后观察 14 天。亚慢性毒性研究（28 天）采用每日给药，检测项目包括血液学（全血细胞计数）、血清化学（肝肾功能指标）以及主要器官的组织病理学。由于该化合物是一种强效酶抑制剂，因此应谨慎操作。应使用标准个人防护装备（手套、实验服、护目镜）。目前尚无致突变性或遗传毒性数据。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
CDK7/12-IN-1 是一种仅供实验室使用的研究化合物，尚未获准用于人体治疗。它是一种有价值的化学探针，可用于研究 CDK7 和 CDK12 在癌症生物学和转录调控中的作用。该化合物的纯度通常高于 98%，以粉末形式储存于 -20℃。体外研究时，需配制 DMSO 储备液（例如，10 或 50 mM），并储存于 -80℃。该化合物在 DMSO 中的溶解度为 100 mg/mL。它未列入任何临床试验数据库。使用该化合物的研究人员应注意，其选择性并非绝对（对 CDK12 的抑制效力比 CDK7 低约 100 倍），因此必须谨慎解读结果。该化合物是目前正在进行的 CDK7/12 抑制剂研发工作的一部分，旨在开发有效的抗癌疗法，尤其适用于那些依赖高转录率且对转录扰动敏感的癌症。
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| 分子式 |
C25H34N8O
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|---|---|
| 分子量 |
462.59
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| 精确质量 |
462.285
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| CAS号 |
2654075-94-0
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| PubChem CID |
156525415
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| 外观&性状 |
White to light brown solid powder
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| LogP |
3.6
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| tPSA |
104
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
667
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
N1CC[C@H](CNC2C=C(NCC3N4C(=NC=3C)C=C(C)C=C4)N3N=CC(C(C)C)=C3N=2)[C@@H](O)C1
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| InChi Key |
IHXKZRXUGKSPTO-NQIIRXRSSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H34N8O/c1-15(2)19-12-29-33-23(28-13-20-17(4)30-24-9-16(3)6-8-32(20)24)10-22(31-25(19)33)27-11-18-5-7-26-14-21(18)34/h6,8-10,12,15,18,21,26,28,34H,5,7,11,13-14H2,1-4H3,(H,27,31)/t18-,21+/m1/s1
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| 化学名 |
(3R,4R)-4-[[[7-[(2,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methylamino]-3-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]amino]methyl]piperidin-3-ol
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~216.17 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1617 mL | 10.8087 mL | 21.6174 mL | |
| 5 mM | 0.4323 mL | 2.1617 mL | 4.3235 mL | |
| 10 mM | 0.2162 mL | 1.0809 mL | 2.1617 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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