| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The primary target of Cemadotin is tubulin, through which it exerts its antitumor activity by binding to tubulin and suppressing microtubule dynamics. Scatchard analysis reveals two affinity classes of cemadotin-binding sites on tubulin with Kd values of 19.4 μM and 136 μM. The compound binds at a site distinct from that of vinblastine, as vinblastine does not inhibit cemadotin binding to tubulin and vice versa, suggesting a novel binding site on tubulin. Cemadotin exhibits an inhibition constant Ki of approximately 1 μM for tubulin.
Cemadotin targets tubulin, a key component of the microtubule cytoskeleton. By binding to tubulin at the vinca-binding site, cemadotin inhibits tubulin polymerization and prevents the formation of mitotic spindles. This disruption of microtubule dynamics leads to cell cycle arrest in the G2/M phase, which is a critical checkpoint in cell division. Cells arrested in mitosis eventually undergo apoptosis, leading to the elimination of rapidly dividing cancer cells. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
西马多汀（0-100 μM；35 分钟）以剂量依赖的方式抑制紫海胆（Strongylocentrotus purpuratus）中微管蛋白的聚合作用[1]。西马多汀（0-1000 nM）优先抑制微管蛋白的延伸生长速度和程度，且抑制效果取决于药物浓度[1]。西马多汀（0-1 μM）显著提高细胞修复频率，但对细胞损伤频率影响甚微[1]。西马多汀（400 pM~300 nM；72 小时）可抑制 HEK 293、F9 和 HL60 癌细胞[2]。西马多汀在体外表现出极强的抗增殖活性。该化合物对多种肿瘤细胞系的 IC₅₀ 值低至 0.1 nM，表明其具有纳摩尔级的细胞毒性。在微管蛋白聚合抑制实验中，Cemadotin 以浓度依赖的方式抑制微管聚合，IC₅₀ 为 7 μM，并诱导预组装微管的解聚。对单个微管的定量视频显微镜观察显示，Cemadotin 能显著抑制微管的动态不稳定性：它降低了微管生长和缩短的速率和程度，提高了微管的恢复频率，并增加了微管处于衰减或暂停状态的时间百分比。在最低有效浓度下，微管动态受到抑制，但未观察到明显的微管解聚。细胞周期分析表明，Cemadotin 处理可阻滞肿瘤细胞的 G2-M 期。Cemadotin 对多种人类癌细胞系（包括乳腺癌、肺癌、结肠癌和卵巢癌来源的细胞系）表现出强效的体外细胞毒活性。该化合物的 IC₅₀ 值在纳摩尔至亚纳摩尔范围内。它能有效诱导癌细胞发生G2/M期细胞周期阻滞和凋亡。此外，Cemadotin还被证实能抑制癌细胞的迁移和侵袭，提示其具有潜在的抗转移活性。
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| 体内研究 (In Vivo) |
Cemadotin在动物模型中表现出显著的抗肿瘤活性。研究表明，该化合物能够抑制人源肿瘤异种移植瘤的生长。在裸鼠模型中，Cemadotin通过抑制纺锤体微管动力学发挥其抗有丝分裂作用，从而阻止肿瘤细胞增殖。然而，在人体临床试验中，Cemadotin作为单一药物未能诱导客观的肿瘤反应，仅观察到轻微的肿瘤消退。这一发现提示，该化合物的体内抗肿瘤活性可能受限于其药代动力学特性或毒性特征。
在体内，Cemadotin已在多种癌症临床前模型中展现出抗肿瘤活性。该化合物已在人源实体瘤的小鼠异种移植瘤模型中进行评估，结果显示其能够显著抑制肿瘤生长。基于其令人鼓舞的临床前活性，Cemadotin被推进至治疗晚期实体瘤的临床试验阶段。然而，由于毒性以及在某些患者群体中疗效不足，其临床开发受到限制。 |
| 酶活实验 |
可使用平衡透析或Scatchard分析法评估Cemadotin与微管蛋白的结合亲和力。将纯化的牛脑微管蛋白（不含微管相关蛋白）与不同浓度的³H标记的cemadotin在37°C的微管蛋白结合缓冲液中孵育。通过离心或过滤分离结合的和游离的配体，并使用液体闪烁计数器测量放射性。使用过量的未标记cemadotin（例如，100倍摩尔过量）来定义非特异性结合。通过Scatchard图分析结合数据，以计算Kd值和结合位点数。微管蛋白聚合抑制试验采用浊度法：在含有GTP的聚合缓冲液中，于37°C监测340 nm或350 nm处的吸光度增加，以计算聚合抑制率。
Cemadotin的活性可通过体外微管蛋白聚合试验进行评估。这些检测方法通常采用浊度法，测定化合物抑制纯化微管蛋白聚合成微管的能力。化合物与微管蛋白的结合亲和力可通过与放射性标记的长春碱或其他长春花碱结合位点结合剂进行竞争性结合实验来评估。此外，还可以使用基于荧光的检测方法来监测微管蛋白的聚合。 |
| 细胞实验 |
细胞增殖实验[2]
细胞类型： HEK 293、F9 和 HL60 测试浓度： 400 pM~300 nM 孵育时间： 72 小时 实验结果： 对 HEK 293、F9 和 HL60 细胞均表现出细胞毒性，IC50 值分别为 0.7 nM、14.8 nM 和 0.5 nM。 将处于指数生长期的肿瘤细胞（例如，人白血病细胞或实体瘤细胞系）以 5,000-10,000 个细胞/孔的密度接种于 96 孔培养板中，培养基中含有 10% 胎牛血清，并培养过夜。次日，加入不同浓度的西马多汀（例如，0.001-100 nM），孵育48-96小时。使用MTT或CellTiter-Glo发光法评估细胞活力，并在570 nm或相应波长下使用酶标仪测量吸光度。对于细胞周期分析，在西马多汀处理24小时后，用70%乙醇固定细胞，用碘化丙啶染色，并通过流式细胞术进行分析。可以使用抗α-微管蛋白抗体通过免疫荧光显微镜观察微管蛋白聚合状态。 西马多汀的细胞活性检测通常包括用该化合物处理癌细胞系，并测量细胞活力、增殖和细胞周期分布。MTT或CellTiter-Glo法常用于评估细胞毒性。使用碘化丙啶染色的流式细胞术用于评估G2/M期细胞周期阻滞。可以通过膜联蛋白 V 染色、半胱天冬酶激活试验或蛋白质印迹法检测 PARP 裂解来评估细胞凋亡。 |
| 动物实验 |
将6至8周龄的雌性裸鼠皮下接种人肿瘤细胞（例如乳腺癌、肺癌或结肠癌细胞系，5×10⁶个细胞/100 μL PBS）。当肿瘤体积达到约100-150 mm³时，将动物随机分配到治疗组（每组6-10只小鼠）。将西马多汀溶于生理盐水中，通过尾静脉注射或腹腔注射给药，给药方案包括每日、每周或每三周一次，剂量范围为1-20 mg/kg。每周测量2-3次肿瘤体积（长×宽²/2）和体重。实验结束时（通常为21-28天或肿瘤体积达到2000 mm³时），对动物实施安乐死，计算肿瘤抑制率，并收集肿瘤组织进行组织病理学分析和免疫组织化学检测（例如，Ki-67增殖指数、TUNEL凋亡检测）。
西马多汀的体内动物模型方案包括将其（通常通过静脉注射）给药于荷瘤小鼠。常用的方法是使用人癌细胞系的异种移植模型。通过游标卡尺测量监测肿瘤生长，并在研究结束时测定肿瘤重量。此外，还需进行药代动力学研究以确定化合物的半衰期、清除率和组织分布。毒理学研究用于评估化合物的安全性。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Cemadotin 在人体内的药代动力学已在 I 期临床试验中进行了评估。静脉推注给药（5 分钟）后，Cemadotin 的血浆浓度-时间曲线符合二室模型。在 20 mg/m² 剂量水平下，关键药代动力学参数为：最大浓度 (Cmax) 9.0 ± 7.2 μM，曲线下面积 (AUC) 37.3 ± 6.8 μM·h，血浆清除率 0.8 ± 0.14 L/h/m²，稳态分布容积 9.6 ± 2.0 L/m²，末端消除半衰期 10.3 ± 1.5 h。AUC 从 2.5 mg/m² 剂量水平的 4.6 μM·h 增加到 20 mg/m² 剂量水平的 37.3 μM·h，表明在测试剂量范围内药代动力学呈线性关系。 24小时持续输注后，终末半衰期约为10小时，稳态分布容积约为9 L/m²，总清除率约为0.6 L/h/m²。
西马多汀（Cemadotin）采用静脉给药。临床试验的药代动力学数据显示，该化合物半衰期短，且能迅速从循环系统中清除。该化合物代谢广泛，其代谢产物主要经尿液排泄。临床试验中观察到的剂量限制性毒性包括骨髓抑制和神经毒性。该化合物的药代动力学特征具有较高的患者间差异。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
西马多汀的剂量限制性毒性是心血管毒性，主要表现为可逆性高血压和心肌缺血事件。在采用静脉推注给药的I期临床试验中，剂量限制性毒性出现在20 mg/m²剂量组，包括可逆性高血压和心肌梗死。在24小时持续输注试验中，所有剂量组均观察到高血压，但3级高血压仅出现在20.0、25.0和27.5 mg/m²剂量组，部分患者出现心肌缺血症状。其他常见毒性包括恶心、呕吐、药物热、肿瘤部位疼痛、乏力以及中性粒细胞减少和短暂性肝酶升高。值得注意的是，西马多汀不会引起明显的骨髓抑制。本化合物仅供科学研究使用，不得用于人体治疗。
西马多汀的毒性主要表现为骨髓抑制（中性粒细胞减少症、血小板减少症）和神经毒性（周围神经病变）。这些毒性是抗有丝分裂药物的典型毒性，也是剂量限制因素。其他不良反应可能包括胃肠道紊乱、疲劳和脱发。该化合物的毒性是限制其临床开发的主要因素。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
西马多汀（CAS号：159776-69-9）是海洋天然产物多拉司他汀15的合成类似物。它是一种强效抗有丝分裂剂，可抑制微管蛋白聚合并破坏微管动力学。西马多汀最初被开发为一种潜在的抗癌药物，并在针对多种实体瘤的临床试验中进行了评估。它与微管蛋白的长春花碱结合位点结合，导致G2/M期细胞周期阻滞和细胞凋亡。其临床开发受到骨髓抑制和神经毒性的限制。
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| 分子式 |
C35H56N6O5
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|---|---|
| 分子量 |
640.86
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| 精确质量 |
640.431
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| 元素分析 |
C, 65.60; H, 8.81; N, 13.11; O, 12.48
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| CAS号 |
159776-69-9
|
| 相关CAS号 |
159776-69-9;172837-41-1 (HCl);
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| PubChem CID |
178028
|
| 序列 |
N(Me2)Val-Val-N(Me)Val-Pro-Pro-NHBn; N,N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-proline benzylamide
|
| 短序列 |
VVVPP
|
| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| 密度 |
1.138g/cm3
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| 沸点 |
857.7ºC at 760mmHg
|
| 闪点 |
472.5ºC
|
| 蒸汽压 |
0mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.545
|
| LogP |
3.152
|
| tPSA |
122.37
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
13
|
| 重原子数目 |
46
|
| 分子复杂度/Complexity |
1070
|
| 定义原子立体中心数目 |
5
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| SMILES |
CC([C@H](NC([C@@H](N(C)C)C(C)C)=O)C(N([C@H](C(N1CCC[C@H]1C(N2CCC[C@H]2C(NCC3=CC=CC=C3)=O)=O)=O)C(C)C)C)=O)C
|
| InChi Key |
LSIZJZZMXCWHBR-IIZANFQQSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C35H56N6O5/c1-22(2)28(36-7)34(45)40-20-14-18-27(40)33(44)41(32(43)26-17-13-19-39(26)21-25-15-11-10-12-16-25)35(46)29(23(3)4)37-31(42)30(24(5)6)38(8)9/h10-12,15-16,22-24,26-30,36H,13-14,17-21H2,1-9H3,(H,37,42)/t26-,27-,28-,29-,30-/m0/s1
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| 化学名 |
(2S)-1-benzyl-N-[(2S)-2-[[(2S)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-N-[(2S)-1-[(2S)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide
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| 别名 |
LU103793; LU-103793; Cemadotin; 159776-69-9; cemadotina; cemadotine; 6SQ8M7ZSFV; LU 103793
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5604 mL | 7.8020 mL | 15.6040 mL | |
| 5 mM | 0.3121 mL | 1.5604 mL | 3.1208 mL | |
| 10 mM | 0.1560 mL | 0.7802 mL | 1.5604 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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