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Cenobamate (YKP-3089)

别名: YKP-3089; YKP3089; YKP3089; Cenobamate; Xcopri; 913088-80-9; Cenobamate [INN]; UNII-P85X70RZWS; P85X70RZWS; trade name: Xcopr; 苯巴那酯
目录号: V17887
COA 产品数据 产品说明书 SDS
该产品因商业原因已停产。
Cenobamate (YKP-3089) CAS号: 913088-80-9
产品类别: New1
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
020-31522723 sales@invivochem.cn
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  • 产品被大量CNS顶刊文章引用
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纯度/质量控制文件

纯度: ≥98%

COA
MSDS
产品说明书
产品描述
说明：该产品因商业原因已停产。 Cenobamate (Xcopri)，原名 YKP-3089，是一种新型抗癫痫药，用于治疗成人部分性癫痫发作。 Cenobamate 显示出广谱抗惊厥活性。 2019年11月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Cenobamate，并将Xcopri的申请授予SK Life Science Inc.。Cenobamate是一种电压门控钠通道（VGSC）阻断剂。它是 VGSC 失活状态的选择性阻断剂，优先抑制持续的钠电流。有人提出，cenobamate 还可以增强 γ-氨基丁酸 (GABA) 的突触前释放，从而增加抑制性 GABA 能神经传递
生物活性&实验参考方法
靶点
Voltage-gated sodium channel (VGSC)
体外研究 (In Vitro)
Cenobamate (YKP-3089)被认为通过选择性阻断钠通道的失活状态和优先阻断持续钠电流来发挥抗癫痫作用。也有人提出促进突触前GABA释放增加以增强抑制性突触传递。[1]
体内研究 (In Vivo)
Cenobamate (YKP-3089)是一种四唑衍生物，具有抗癫痫特性，已在多种癫痫动物模型中报道。 YKP3089在几种动物癫痫模型中显示出抗惊厥活性，包括6赫兹、海马点燃、电击、PTZ、微毒素和匹罗卡品诱发的癫痫模型。[1]
动物实验
近期一份报告分析了两项双盲安慰剂对照研究中，使用 YKP3089 治疗难治性部分性发作癫痫患者的无发作率。第一项研究是一项为期 12 周的 II 期随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估每日 200 mg YKP3089 作为辅助治疗药物在部分性发作癫痫患者中的疗效和耐受性（NCT01397968）。该研究纳入了约 222 名患者，主要疗效指标为 12 周治疗期间癫痫发作频率较基线的变化百分比。YKP3089 组的无发作率为 28%，而安慰剂组为 9%。另一项II期双盲、安慰剂对照剂量反应研究纳入了437例患者，随机分配至安慰剂组或每日100、200和400 mg YKP3089组（NCT01866111）。与安慰剂组1%相比，每日100、200和400 mg YKP3089组的无发作率分别为3%、11%和20%。不良反应与剂量相关，包括嗜睡、头晕、复视和步态障碍。目前，一项YKP3089作为部分性发作癫痫患者辅助治疗的开放标签、多中心安全性和药代动力学研究正在招募受试者，计划入组1200例患者（NCT02535091）。预计结果将于2018年公布。
药代性质 (ADME/PK)
吸收、分布和排泄
塞诺巴酯口服生物利用度为 88%，Tmax 为 1-4 小时。高脂餐对塞诺巴酯的药代动力学影响不大。
塞诺巴酯87.8%经尿液排出，5.2%经粪便排出。
塞诺巴酯的表观分布容积为40-50升。
每日100-400毫克剂量下，塞诺巴酯的表观口服清除率为0.45-0.63升/小时。
代谢/代谢物
目前尚缺乏塞诺巴酯代谢的相关数据，但其主要通过UGT2B7和UGT2B4进行葡萄糖醛酸化，或通过多种细胞色素进行氧化。
生物半衰期
塞诺巴酯的终末半衰期为50-60小时。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
肝毒性
在对照临床试验中，在标准抗癫痫药物治疗的基础上加用塞诺巴酯，1%至4%的患者出现短暂的轻度至中度血清转氨酶升高。在塞诺巴酯的预注册试验中，未出现伴有黄疸的临床明显肝损伤病例。然而，在这些试验中，953例接受塞诺巴酯治疗的患者中，有3例出现伴有血清转氨酶升高的药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）综合征，这些病例均发生在治疗的前3至6周，且受试者初始剂量滴定速度相对较快（4至6周）。在采用更长滴定期（12周）的大型开放标签研究中，超过1000名受试者中未报告DRESS综合征病例。非尔氨酯（Felbamate）是一种结构相关的氨基甲酸酯类抗惊厥药，是已知的药物性肝损伤的病因，因其可引起包括急性肝衰竭和再生障碍性贫血在内的严重超敏反应，而被列入黑框警告药品清单并限制使用。因此，塞诺巴酯（cenobamate）也可能导致具有临床意义的肝损伤，且可能较为严重，但这种情况较为罕见。
可能性评分：D（在全身性超敏反应综合征的背景下，可能是临床上明显的肝损伤的罕见病因）。
妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无塞诺巴酯在哺乳期临床应用的信息。如果哺乳期妇女必须服用塞诺巴酯，则不应停止哺乳，但在获得更多数据之前，建议优先选择其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。监测婴儿是否过度嗜睡。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
蛋白质结合
塞诺巴酯在血浆中的蛋白质结合率为 60%，主要与血清白蛋白结合。
参考文献
[1]. Expert Review of Clinical Pharmacology. 11 (1): 27–45. doi:10.1080/17512433.2018.1386553
[2]. Emerging drugs for focal epilepsy. Expert Opin Emerg Drugs. 2013Mar;18(1):87-95. doi: 10.1517/14728214.2013.750294;
其他信息
塞诺巴酯（Cenobamate）是美国缉毒局（DEA）第五类管制物质。第五类管制物质的滥用可能性低于第四类管制物质，主要由含有少量特定麻醉剂的制剂组成。它是一种镇静剂。
塞诺巴酯（Cenobamate），又名YKP-3089，是由SK制药公司研发的一种抗癫痫药物，用于治疗部分性发作。其确切的作用机制尚未见文献报道，但已知它能正向调节GABAA受体并抑制电压门控钠通道。 Cenobamate于2019年11月21日获得FDA批准。
Cenobamate的作用机制是作为钠通道拮抗剂、GABAA受体正向调节剂、细胞色素P450 2B6抑制剂、细胞色素P450 2C19抑制剂、细胞色素P450 3A抑制剂、细胞色素P450 2B6诱导剂、细胞色素P450 2C8诱导剂和细胞色素P450 3A4诱导剂。
Cenobamate是一种四唑氨基甲酸酯类抗惊厥药，用于治疗成人部分性发作癫痫。塞诺巴酯治疗期间血清转氨酶升高发生率较低至中等，并与临床上明显的肝损伤病例相关，通常发生在多器官超敏反应综合征（如嗜酸性粒细胞增多症和全身症状的药物反应，DRESS）的背景下。
药物适应症
塞诺巴酯适用于治疗成人部分性发作。
辅助治疗成人癫痫患者的局灶性发作（伴或不伴继发性全身性发作），这些患者既往至少接受过两种抗癫痫药物治疗，但病情仍未得到充分控制。
癫痫治疗
作用机制
塞诺巴酯抑制电压门控钠通道，是一种GABAA受体正向调节剂。然而，其确切的作用机制尚不清楚。抑制电压门控钠通道可提高产生动作电位的阈值并减少动作电位的数量。
药效学
塞诺巴酯的作用机制尚不明确，但它可调节 GABAA 受体并抑制电压门控钠通道。塞诺巴酯每日一次给药，因此作用持续时间长。其治疗窗较宽，750mg 的剂量耐受性良好。应告知患者药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）、QT 间期缩短、自杀行为和神经系统不良反应的风险。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C10H10CLN5O2
分子量
267.671700000763
精确质量
267.052
CAS号
913088-80-9
相关CAS号
913088-80-9 913087-59-9
PubChem CID
11962412
外观&性状
Typically exists as solid at room temperature
LogP
1.5
tPSA
95.9Ų
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
5
重原子数目
18
分子复杂度/Complexity
293
定义原子立体中心数目
1
SMILES
C1=CC=C(C(=C1)[C@H](CN2N=CN=N2)OC(=O)N)Cl
InChi Key
GFHAXPJGXSQLPT-VIFPVBQESA-N
InChi Code
InChI=1S/C10H10ClN5O2/c11-8-4-2-1-3-7(8)9(18-10(12)17)5-16-14-6-13-15-16/h1-4,6,9H,5H2,(H2,12,17)/t9-/m0/s1
化学名
(R)-1-(2-chlorophenyl)-2-(2H-tetrazol-2-yl)ethyl carbamate
别名
YKP-3089; YKP3089; YKP3089; Cenobamate; Xcopri; 913088-80-9; Cenobamate [INN]; UNII-P85X70RZWS; P85X70RZWS; trade name: Xcopr;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 3.7359 mL 18.6797 mL 37.3594 mL
5 mM 0.7472 mL 3.7359 mL 7.4719 mL
10 mM 0.3736 mL 1.8680 mL 3.7359 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
ONO-2017 Study Japanese Patients With Primary Generalized Tonic Clonic Seizures.
CTID: NCT06579573
Phase: Phase 3
Status: Recruiting
Date: 2024-08-30
Open-label Study of Cenobamate Monotherapy in Adult Subjects With Newly Diagnosed or Recurrent Partial-Onset Epilepsy
CTID: NCT06453213
Phase: Phase 4
Status: Recruiting
Date: 2024-08-27
Dose-Escalation Study of Cenobamate (YKP3089) in Pediatric Subjects With Partial-Onset Seizures
CTID: NCT04903314
Phase: Phase 1
Status: Recruiting
Date: 2024-06-27
Safety and Pharmacokinetic Study of YKP3089 as Adjunctive Therapy in Subjects With Partial Onset Seizures
CTID: NCT02535091
Phase: Phase 3
Status: Completed
Date: 2024-05-14
Cenobamate in the Intensive Care Unit
CTID: NCT06352723
Phase: Early Phase 1
Status: Not yet recruiting
Date: 2024-04-08
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