Dotinurad (FYU-981)   中文名称: 多替诺德; 多替诺雷

URAT1/Urate transporter 1 (IC50 = 3.6 µM)
Dotinurad is a potent selective urate reabsorption inhibitor. It inhibits URAT1 with an IC50 value of 37.2 nM. The compound weakly inhibits ABCG2, OAT1, and OAT3 (IC50 = 4.16, 4.08, and 1.32 μM, respectively), indicating higher selectivity for URAT1.

多替努拉是一种新型选择性尿酸重吸收抑制剂 (SURI)，低剂量即可强效抑制尿酸转运蛋白 1 (URAT1，溶质载体家族 22 成员 12 [SLC22A12]) 对尿酸的摄取，该蛋白位于肾近端小管细胞的顶膜上。[2]
多替努拉抑制近端小管中的有机离子转运蛋白，尤其是 URAT1，但也可能与有机离子转运蛋白 (OAT) 相互作用。[1]
体外实验表明，多替努拉高效抑制 URAT1 介导的尿酸转运 (IC50 = 37.2 nM)。它对其他转运蛋白（ABCG2、OAT1、OAT3）的抑制作用较弱。与非选择性促尿酸排泄药物相比，该化合物对 URAT1 的选择性可最大限度地减少脱靶效应并提高安全性。

本研究旨在阐明多替努拉的药代动力学(PK)特征。在大鼠、猴子和人体内，多替努拉的表观分布容积（分别为0.257、0.205和0.182 L/kg）和口服清除率（分别为0.054、0.037和0.013 L·h⁻¹·kg⁻¹）均极低，而血浆和肠腔浓度则维持在较高水平。此外，不同物种间的差异很小，血浆蛋白结合率为99.4%。主要代谢产物为多替努拉葡萄糖醛酸苷（在人体内无特异性代谢产物），且在所有研究物种中，原形多替努拉的排泄百分比均较低。由于多替努拉对细胞色素P450 (CYP)等代谢酶的抑制作用较弱，因此预计其与其他药物发生相互作用的风险较低。总之，低剂量多替努拉德作为一种选择性尿激酶抑制剂（SURI），展现出优异的药理作用和理想的药代动力学特性。[2]在大鼠和猴子中，多替努拉德和TRA给药后达到血药浓度峰值（Cmax）的时间相对较短（<1.83 h）。在人体内，TRA的Tmax和Cmax分别比多替努拉德（FYU-981）更快和更高，这是因为14C-FYU-981是以溶液形式给药，而多替努拉德是以片剂形式给药。多替努拉（FYU-981）在大鼠、猴子和人体内的口服清除率（CL/F：0.054、0.037 和 0.013 L·h−1·kg−1）和表观分布容积（Vd/F：0.257、0.205 和 0.182 L/kg）均非常低。[2]
体内，多替努拉抑制肾脏对尿酸的重吸收，从而增加尿酸排泄并降低血清尿酸水平。该化合物用作促尿酸排泄剂，用于治疗高尿酸血症和痛风。与非选择性药物相比，其对 URAT1 的选择性抑制可更有效地降低尿酸水平并降低肾毒性风险。

14C-多替努拉德 (FYU-981) 的血浆蛋白结合率和血细胞分布比率[2]
在研究当天采集大鼠、猴和人血浆及血液样本（n = 3）。将 14C-多替努拉德 (FYU-981) 溶液加入各血浆和血液样本中制备测试样本（最终浓度：1 μg/mL）。为测定血浆和血液中的放射性浓度，取各测试样本的一部分溶于组织溶解剂 SOLUENE-350 中（仅血液测试样本用过氧化苯甲酰饱和的苯脱色），并与闪烁液 HIONIC-FLUOR 混合。剩余的测试样本在 37 °C 水浴中孵育 5 分钟。将等分试样的血浆样本注入超速离心机，并在1800×g、37℃、10分钟的条件下离心，以回收滤液。使用闪烁计数器混匀滤液。采用液体闪烁计数器测量处理后的血浆样本和滤液的放射性。根据血浆和滤液中的放射性浓度计算血浆蛋白结合率。另一方面，将血液样本收集到毛细管中以测定血细胞比容（Ht）。将剩余的血液样本离心（8000×g、4℃、5分钟）以分离血浆。取等分试样的血浆溶于组织溶解剂中，并使用闪烁计数器混匀。采用液体闪烁计数器测量处理后的血液样本和分离出的血浆的放射性。根据血细胞比容以及全血和血浆中的放射性浓度计算放射性在血细胞中的分布。

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CYP抑制研究[2]
根据人类和动物桥接研究组织 (HAB) 方案评估了多替努拉的CYP抑制作用。本抑制研究中评估的多替努拉浓度为1、2.5、5、10、25、50和100 μM。对HAB方案中CYP代谢物的分析方法和抑制作用的计算方法进行了改进。采用CAPCELL PAK C18 UG 120色谱柱（4.6 × 250 mm，5 μm）进行CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4的研究，采用Mightysil RP-18GP色谱柱（4.6 × 250 mm，5 μm）进行CYP2C9的研究。每个IC50值均通过活性比值（%）计算，即存在多替努拉德时的活性除以不存在多替努拉德时的活性。
多替努拉德的体外转运体测定通常使用过表达URAT1、OAT1或OAT3的细胞（例如HEK293）。将细胞与放射性标记的尿酸盐（¹⁴C-尿酸盐）在递增浓度的化合物存在下孵育。通过闪烁计数法测量尿酸盐摄取的抑制情况。IC50值由剂量反应曲线计算得出。选择性通过与其他转运体进行测试来评估。

体外比较 14C-多替努拉德 (FYU-981) 在冷冻保存肝细胞中的代谢研究[2]
混合雄性大鼠和猴子冷冻保存肝细胞以及混合性别人类冷冻保存肝细胞均来自 Sekisui XenoTech 公司。肝细胞悬液采用 Sekisui XenoTech 公司生产的肝细胞分离试剂盒 (K2000) 制备。将各物种的肝细胞悬液（终浓度：1 × 10⁶ 个细胞/mL）或 Krebs-Henseleit 缓冲液（118 mM NaCl、4.7 mM KCl、2.5 mM CaCl₂、1.2 mM KH₂PO₄、1.2 mM MgSO₄、25 mM NaHCO₃、6.3 mM HEPES 和 11 mM d-葡萄糖，pH 7.4；对照组）加入 24 孔板中，并在 CO₂ 培养箱（37 °C，5% CO₂，95% 空气）中预孵育 10 分钟。加入 14C-Dotinurad (FYU-981) 溶液（终浓度：10 μM）启动反应，并将混合物在 CO₂ 培养箱中分别孵育 0 小时和 1 小时。孵育结束后，向孵育混合物中加入等体积的乙腈以终止反应。反应终止后，搅拌混合物并离心（1800×g，4 °C，5 min）分离上清液。收集上清液，用蒸发器蒸干。干燥后，将残余物超声溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮/初始流动相（1:1，v/v）中。将溶液离心（15000×g，4 °C，5 min），并将所得上清液注入高效液相色谱-放射性检测（HPLC-RAD）系统，该系统由岛津10A高效液相色谱系统和625 TR流动闪烁计数器组成。高效液相色谱（HPLC）分析条件称为“样品分析”。
多替努拉（Dotinurad）的细胞活性测定包括测量表达URAT1的细胞中尿酸转运的抑制情况。将细胞培养于多孔板中，并与¹⁴C-尿酸和不同浓度的化合物孵育。洗涤后，测量细胞内放射性。量化化合物抑制尿酸摄取的能力。评估细胞毒性以确保特异性。在平行实验中评估化合物对其他转运蛋白的影响。

动物实验分别在SMD（所有放射性同位素和猴子实验）或FY（大鼠实验）进行。6周龄雄性Sprague-Dawley (SD, Crj:CD[SD]IGS)大鼠购自Charles River Laboratories。经过1周的适应期后，动物在7周龄时用于实验。3岁雄性食蟹猴购自Hamri Co., Ltd.。Dotinurad (FYU-981)（包括¹⁴C-FYU-981）悬浮于0.5%甲基纤维素溶液中，以1 mg/kg的剂量口服(po)给饥饿的大鼠或猴子。[2]

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Dotinurad (FYU-981)在大鼠、猴子和人血浆中的浓度采用FY实验室经验证的方法进行分析。大鼠和猴血浆样品经含内标物（F12994）的甲醇脱蛋白后，分别采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）和超高效液相色谱法（UPLC）进行分析。大鼠血浆中多替努拉的标准曲线范围为1～300 ng/mL，猴血浆中为30～3000 ng/mL。人血浆样品采用固相萃取法在96孔板中进行处理，并采用LC-MS/MS进行分析。人血浆中多替努拉的标准曲线范围为1～1000 ng/mL。人血浆中的多替努拉和基质成分在50℃下，使用Inertsil ODS-3色谱柱（2.1 × 150 mm，3 μm）进行分离，流动相为5 mmol/L乙酸铵水溶液（pH 4）和甲醇溶液（50:50，v/v）。总流速设定为0.18 mL/min。采用涡轮离子喷雾和负离子模式进行电离。多替努拉以[MH]-离子形式在多反应监测模式下进行分析（离子对：多替努拉 356.0/159.9 和内标 F12994 341.1/145.1）。[2]
多替努拉的体内动物研究通常包括将该化合物给予高尿酸血症啮齿动物模型。在治疗前后测量血清尿酸水平。评估尿尿酸排泄。评价该化合物降低血清尿酸和增加尿酸盐排泄的能力。剂量反应研究确定最佳给药方案。监测该化合物对肾功能的影响。

血浆蛋白结合率和血细胞分布[2] 表1显示，在所有研究物种中，多替诺拉的血浆蛋白结合率和血细胞分布相似，且这些参数在不同物种间无显著差异。代谢[2] 表3列出了14C-FYU-981在冷冻保存的肝细胞中进行体外代谢比较研究的结果。14C-FYU-981的葡萄糖醛酸苷（7.3%、3.8%和3.5%）和硫酸盐（3.8%、3.6%和1.8%）代谢物在大鼠、猴和人肝细胞中的生成率均较高。人肝细胞中14C-FYU-981的水平略高于大鼠肝细胞，表明14C-FYU-981在人肝细胞中的清除率低于大鼠肝细胞。表4列出了向大鼠、猴子和人体内注射¹⁴C-FYU-981后采集的样本中检测到的代谢物百分比。在大鼠、猴子和人血浆中，母体化合物均为主要成分，分别占放射性总量的81.9%、92.0%和80.9%。所有受试物种的血浆样本中，甲基二氯苯并噻吩（methylDCHB）、硫酸盐和6-羟基代谢物的水平都相对较高。甲基二氯苯并噻吩代谢物在大鼠和人样本中的水平最高（分别为2.8%和5.1%），而硫酸盐代谢物在猴子样本中的水平最高（1.5%）。在大鼠尿液中，¹⁴C-FYU-981占2.2%，其中二氯苯并噻吩硫酸盐是主要代谢物，占21.9%，其次是二氯苯并噻吩（12.2%）和硫酸盐（11.7%）。在猴尿和人尿中，¹⁴C-FYU-981的检出率分别为5.0%和1.3%，其中葡萄糖醛酸苷是主要代谢物（分别为37.0%和51.8%），其次是硫酸盐（分别为26.7%和23.4%）。在粪便中，6-羟基、二氯苯并噻吩（DCHB）和磺酸盐代谢物以及母体化合物的含量均高于其他代谢物。从大鼠、猴和人粪便样本中回收放射性的回收率分别为79.9%、78.8%和67.5%，略低。然而，未回收放射性的百分比低于剂量的4.6%。猴的代谢物谱比大鼠更接近人类。

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排泄[2]
图3显示了放射性物质在尿液、粪便和呼出气体中的平均累积排泄量以及总回收率。在大鼠、猴子和人类中，尿液放射性水平分别为剂量的68.7%、83.7%和86.4%，而相应的粪便放射性水平分别为剂量的22.7%、6.7%和7.9%（两个样本均在168小时内采集）。在大鼠、猴子和人类样本中，呼出气体中放射性物质的排泄百分比分别为剂量的4.2%、7.8%和5.0%（在96小时内采集），总放射性回收率分别为95.5%、98.2%和99.4%，均令人满意。主要的排泄途径是尿液。代谢物分析表明，放射性物质在大鼠体内主要以硫酸二氯苯甲酸（DCHB）形式排泄，在猴和人体内则主要以葡萄糖醛酸苷形式排泄。

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CYP抑制研究[2]
表5显示了多替努拉对人肝微粒体中主要CYP同工酶（CYP1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4）抑制作用的评价结果。多替努拉对CYP2C9的抑制常数（Ki）为10.4 μmol/L。根据药物相互作用（DDI）指南[13]，连续7天服用4 mg多替努拉（7.0 nmol/L：未发表数据）后，基于Ki和游离Cmax计算的R值为1.00。因此，通过CYP抑制发生药物相互作用的风险预计较低。
多替努拉的药代动力学特性符合口服生物利用度高的小分子药物的特征。该化合物口服后被吸收并分布至肾脏，在那里抑制尿素转运蛋白1 (URAT1)。代谢主要在肝脏进行。排泄途径包括胆汁和肾脏。该化合物的代谢产物不含中间产物“对苯醌”或类似化合物，因此避免了与苯溴马隆相关的肝毒性。

多替努拉的毒理学特征良好。该化合物对尿素转运蛋白1 (URAT1) 的选择性抑制降低了肾毒性风险。长期使用对肾功能和肝功能无显著影响。该化合物避免了苯溴马隆相关的肝毒性。常见副作用轻微且短暂。其安全性特征支持其用于治疗高尿酸血症和痛风。

[1]. Eur J Med Chem. 2019 Mar 15;166:186-196.;
[2]. Drug Metab Pharmacokinet. 2020 Jun;35(3):313-320.

多替努拉目前正在进行临床试验NCT03372200（一项双盲、对照研究，以非布司他为对照，比较FYU-981治疗伴有和不伴有痛风的高尿酸血症的疗效）。维持高血浆药物浓度的因素包括高生物利用度（BA）、低分布容积（Vd）和低清除率/游离分数（CL/F）。多替努拉在大鼠和猴子中的生物利用度分别为86.9%和91.0%，而人体的CL/F（0.013 L·h⁻¹·kg⁻¹）低于大鼠（0.052 L·h⁻¹·kg⁻¹）和猴子（0.037 L·h⁻¹·kg⁻¹）。此外，一项人体质量平衡研究表明，口服给药后，至少91.4%的多替拉被吸收，该吸收率以尿液和呼出气体中放射性排泄物的百分比计算得出。尽管尚未评估多替拉在人体内的生物利用度（BA），但预计其含量较高。多替拉在大鼠和猴子体内的分布容积/分布分数（Vd/F）值几乎与细胞外液容积相等（分别为0.297和0.208 L/kg）。此外，多替拉在人体内的Vd/F值与大鼠和猴子的Vd/F值几乎相同（表1）。这一结果可能归因于大鼠和猴子体内分布容积（Vd）的相似性，以及大鼠在接受0.3-3 mg/kg剂量给药后Vd值几乎保持不变（数据未显示）。此外，多替拉在大鼠、猴子和人体内的血浆蛋白结合率也几乎相同。多替努拉的清除率 (CL) 主要由代谢介导，因为多替努拉主要以代谢物的形式经尿液排泄（图 3 和表 4）。在大鼠和猴子中，CL/F 值显著低于肝血流量（分别为 3.3 和 2.6 L·h⁻¹·kg⁻¹），表明多替努拉的清除率较低。这些结果提示，高生物利用度、低分布容积/血流量比值 (Vd/F) 和 CL/F 值导致低剂量多替努拉的血浆浓度较高。[2] 肾近端小管中的药物浓度可视为游离血浆浓度。虽然较低的血浆蛋白结合率会导致肾小管中药物浓度较高，但这也会通过增加肾清除率而对药理作用产生持续影响。多替努拉在人体内的血浆蛋白结合率为 99.4%。考虑到该药物的药理靶点是肾小管，这个数值可能看起来偏高。然而，该数值表明其药理作用和药代动力学之间达到了适当的平衡，且作用持续时间更长。事实上，多替努拉对血清尿酸水平和肾脏尿酸排泄的影响在剂量超过 5 mg 时似乎已达到饱和。多替努拉的药代动力学/药效学建模和模拟（简单最大效应模型）表明，其血浆半数最大浓度为 3.8 nM（相当于 2 mg 剂量下的 Cmax 为 196 ng/mL）。尽管苯溴马隆通过 URAT1 转运尿酸的 IC50 值 (0.190 μM) 约为多替努拉 (0.0372 μM) 的 5 倍，但苯溴马隆的临床剂量仍为 50 mg（是多替努拉的 12.5 倍）。苯溴马隆在人体内的清除率/因子 (CL/F) 和分布容积/因子 (Vd/F) 分别约为 0.053 L·h⁻¹·kg⁻¹ 和 0.4 L/kg（基于剂量、AUC0-24 和 T1/2 计算）。尽管多替努拉和苯溴马隆的生物利用度尚不完全清楚，但如果它们的生物利用度相似，则多替努拉的 CL 和 Vd 预计会低于苯溴马隆。因此，这些结果表明，与苯溴马隆相比，多替努拉具有更理想的尿酸药物药代动力学特征，能够更有效地将药物递送至靶点。[2]此外，多替努拉能有效抑制 URAT1，并对其他尿酸分泌转运蛋白（如 ABCG2、有机阴离子转运蛋白 1 (OAT1, SLC22A6) 和 OAT3 (SLC22A8)）表现出高选择性；因此，它被指定为严重尿酸缺乏症（SURI）。该药物的药理学和药代动力学特性使其能够在低剂量（0.5-4 mg）下持续降低血清尿酸水平。此外，在药理活性浓度下，多替努拉不抑制药物转运蛋白，例如多药耐药蛋白1 (MDR1)、有机磷转运蛋白 (OATP) 和MATE（药物相互作用指南推荐），也不抑制药物代谢酶，例如CYP（例如，可被苯溴马隆抑制的CYP2C9）和UGT（数据未显示）。此外，由于多替努拉吸收率高，MDR1和ABCG2对其肠道吸收的贡献也很低。在大鼠研究中，多替努拉的肝脏浓度约为血浆浓度的两倍（数据未显示），其在人体内的分布容积/分布因子 (Vd/F) 较低。因此，这表明OATP1B1和OATP1B3对多替努拉的肝脏摄取贡献甚微。如果多替努拉是这些药物转运蛋白的底物，考虑到多替努拉对这些药物转运蛋白典型底物的IC50值（MDR1 > 200 μM，ABCG2 74.7 μM，OATP1B1 11.5 μM，OATP1B3 > 200 μM），多替努拉对这些药物转运蛋白的亲和力应该较低。因此，鉴于多替努拉在低剂量下即可发挥药理作用，预计其药物相互作用的风险较低。[2]
慢性肾脏病（CKD）已成为全球公共卫生问题，尿酸（UA）仍然是CKD的主要危险因素。肾脏作为清除尿酸的主要器官，其肾小管上皮细胞中含有一组尿酸转运蛋白。肾脏疾病会阻碍尿酸（UA）的排泄，而血清尿酸的蓄积反过来又会损害肾功能。目前市售的降尿酸药物主要有三类：黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，其作用机制是抑制尿酸的生成；促尿酸排泄剂，其作用机制是增加尿液中尿酸的浓度，从而降低血清尿酸水平；以及尿酸酶，其作用机制是将尿酸转化为尿囊素，从而显著降低血清尿酸水平。值得注意的是，对于慢性肾脏病（CKD）患者，单独使用或联合使用上述药物均应极其谨慎。越来越多的证据表明，多种降尿酸药物可有效治疗CKD患者的高尿酸血症。此外，大量新型且有前景的候选药物和植物化学物质正处于不同的研发阶段。迄今为止，尚无充分证据支持广泛使用降尿酸疗法来预防或延缓慢性肾脏病（CKD）的进展。本综述总结了关于高尿酸血症合并CKD治疗的证据和观点，供药物化学家和肾脏病学家参考。[1]
多替努拉（Dotinurad）是一种新型选择性URAT1抑制剂，用于治疗高尿酸血症和痛风。它已在日本获批用于治疗高尿酸血症和痛风。该化合物对URAT1具有高选择性，且安全性良好，使其成为促尿酸排泄疗法的重要补充。

C14H9CL2NO4S

358.1966

356.962

C, 46.95; H, 2.53; Cl, 19.79; N, 3.91; O, 17.87; S, 8.95

1285572-51-1

1285572-51-1;

51349053

Typically exists as solid at room temperature

2.9

83.1

1

4

1

22

538

0

VOFLAIHEELWYGO-UHFFFAOYSA-N InChi Code

InChI=1S/C14H9Cl2NO4S/c15-9-5-8(6-10(16)13(9)18)14(19)17-7-22(20,21)12-4-2-1-3-11(12)17/h1-6,18H,7H2

(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)(1,1-dioxidobenzo[d]thiazol-3(2H)-yl)methanone

FYU-981; FYU 981; Dotinurad; 1285572-51-1; (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)(1,1-dioxidobenzo[d]thiazol-3(2H)-yl)methanone; (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-(1,1-dioxo-2H-1,3-benzothiazol-3-yl)methanone; 305EB53128; Urece; FYU981; Urece

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。