Edaglitazone   中文名称: 依格列宗

Edaglitazone primarily targets PPARγ (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma), a nuclear receptor that regulates the expression of genes involved in glucose and lipid metabolism. It is a potent and selective PPARγ agonist, as demonstrated by its EC50 of 35.6 nM for PPARγ cofactor recruitment. This high potency indicates that Edaglitazone binds with high affinity to PPARγ and effectively activates its transcriptional activity. The compound also shows affinity for PPARα, but with a much lower potency (EC50 = 1053 nM), making it highly selective for PPARγ. This selectivity is important for its therapeutic effects, as it allows for the specific modulation of PPARγ-mediated pathways. Upon binding to PPARγ, Edaglitazone induces a conformational change in the receptor, leading to the recruitment of coactivators and the subsequent transcription of target genes. These genes are involved in various processes, including adipocyte differentiation, insulin sensitization, and anti-inflammatory responses. The activation of PPARγ by Edaglitazone enhances insulin sensitivity in obese rats, but not in lean rats, suggesting that its effects are context-dependent and may be influenced by the metabolic state of the organism. In addition to its metabolic effects, Edaglitazone also exhibits antiplatelet activity, which is mediated by an increase in intracellular cAMP levels. This suggests that PPARγ activation may have additional benefits beyond glucose homeostasis, such as cardiovascular protection. The compound is a member of the thiazolidinedione (TZD) class, which are known for their antidiabetic effects through PPARγ activation. Edaglitazone's potent and selective PPARγ agonism makes it a valuable tool for studying the role of this receptor in health and disease.

胶原蛋白（1.2 μg/mL）诱导的血小板聚集可被依达格列酮（3–16 μM；5 分钟）抑制。依达格列酮以浓度依赖的方式提高血小板内 cAMP 水平。当给予依达格列酮时，胶原蛋白不会降低血小板中 PPARγ 的水平 [3]。依达格列酮在体外表现出强大的 PPARγ 激动剂和抗血小板药物活性。在以表达小鼠 PPARγ2 的 CV-1 细胞为基础的细胞报告基因检测中，依达格列酮在 0.1 至 1 μM 的浓度范围内激活 PPARγ。这种激活是通过化合物与 PPARγ 结合介导的，从而导致共激活因子的募集和报告基因的转录。依格列酮对PPARγ辅因子募集的效力由其EC50值为35.6 nM所证实，而其对PPARα的EC50值为1053 nM，表明其对PPARγ具有高度选择性。除对PPARγ的活性外，依格列酮在体外还表现出抗血小板作用。在血小板聚集实验中，依格列酮以浓度依赖的方式抑制血小板聚集。为了阐明其抗血小板作用机制，我们评估了依格列酮对细胞内cAMP水平的影响。依格列酮（3、6、12 μM）以浓度依赖的方式增加血小板内cAMP水平，提示其抗血小板作用部分是通过调节cAMP水平介导的。这与已知的cAMP在抑制血小板活化中的作用相符。这些体外研究结果表明，依格列酮是一种强效且选择性的 PPARγ 激动剂，具有额外的抗血小板活性，使其成为糖尿病和心血管疾病研究中值得关注的化合物。

在肥胖大鼠中，依达格列酮（4.4 mg/kg；每日口服一次，连续10天）可改善胰岛素敏感性[2]。依达格列酮在体内表现出显著的活性，主要通过增强肥胖动物模型的胰岛素敏感性发挥作用。在肥胖大鼠的研究中，依达格列酮可增强胰岛素敏感性，而瘦大鼠则未观察到此效应。这表明该化合物的疗效依赖于胰岛素抵抗的存在，而胰岛素抵抗是2型糖尿病和肥胖的标志性特征。增强胰岛素敏感性是PPARγ激动剂的关键治疗作用，因为它能改善外周组织对葡萄糖的摄取和利用。依达格列酮在体内显示出抗糖尿病和抗高血糖活性。通过激活PPARγ，依达格列酮促进参与葡萄糖和脂质代谢的基因表达，从而改善血糖控制。该化合物具有口服生物利用度，这是其作为治疗药物的重要特性。除了代谢作用外，体外观察到的依格列酮抗血小板活性也可能转化为体内获益。该化合物可通过提高血小板内 cAMP 水平，潜在地降低血栓事件的风险。然而，仍需进一步研究来证实其体内作用。依格列酮具有增强胰岛素敏感性的能力，且口服生物利用度高，使其成为治疗 2 型糖尿病和肥胖症的理想候选药物。

依格列酮的体外酶/受体结合（非细胞）测定通常包括评估其与PPARγ和PPARα蛋白的亲和力。一种常用的方法是辅因子募集测定，该方法测量化合物促进核受体与辅激活肽相互作用的能力。在该测定中，将纯化的PPARγ或PPARα蛋白与荧光标记的辅激活肽和不同浓度的依格列酮孵育。化合物与受体的结合会诱导构象变化，从而增强辅激活肽的募集，导致荧光偏振或共振能量转移的增加。然后测定辅因子募集的EC50值。对于依格列酮，PPARγ的EC50值为35.6 nM，PPARα的EC50值为1053 nM，证实了其对PPARγ具有强效和选择性的激动作用。该测定对于在分子水平上表征化合物的结合亲和力、选择性和疗效至关重要。

依格列酮的体外细胞活性检测通常包括评估其在细胞环境中激活PPARγ的能力及其对血小板功能的影响。为了评估PPARγ的激活，通常使用报告基因检测。在该检测中，将含有PPARγ表达载体和报告基因（例如荧光素酶）的质粒转染到CV-1等细胞中，该报告基因受PPAR反应元件（PPRE）的控制。然后用不同浓度的依格列酮处理细胞，并测量报告基因的活性。在该检测中，依格列酮在0.1至1 μM的浓度范围内即可激活PPARγ。为了评估依格列酮的抗血小板作用，需要进行血小板聚集试验和cAMP测定。从全血中分离血小板，并与依格列酮孵育，然后用ADP或胶原蛋白等激动剂诱导血小板聚集。最后测量血小板聚集的抑制情况。此外，采用ELISA或类似方法测定血小板内cAMP水平。依格列酮（3、6、12 μM）以浓度依赖的方式增加cAMP水平，这与其抗血小板活性相关。这些细胞实验为依格列酮作为PPARγ激动剂和抗血小板药物的活性提供了功能性证据。

依格列酮的体内动物实验方案通常采用肥胖大鼠模型来评估其对胰岛素敏感性和血糖控制的影响。常用的方案是高胰岛素-正常血糖钳夹试验，这是测量体内胰岛素敏感性的金标准。在该试验中，肥胖大鼠口服依格列酮一段时间后，进行钳夹试验，测量在持续胰岛素输注期间维持血糖正常所需的葡萄糖输注速率。葡萄糖输注速率的增加表明胰岛素敏感性增强。另一种方法是进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT），即在依格列酮治疗后给予大鼠口服葡萄糖负荷，并随时间测量血糖水平以评估葡萄糖耐量。为了评估其抗血小板作用，可以使用体内血栓模型，例如氯化铁诱导的动脉血栓模型。在该模型中，大鼠接受依格列酮治疗，并测量血管闭塞所需时间。由于依格列酮具有良好的生物利用度，通常采用口服给药。这些体内模型对于验证该化合物的治疗潜力以及理解其在复杂生物系统中的作用机制至关重要。

依格列酮具有良好的口服生物利用度，这对于一种拟用于长期口服给药的抗糖尿病药物而言，是一项关键的药代动力学 (PK) 特性。尽管所提供的参考文献中并未详细列出半衰期、清除率、分布容积或最大浓度 (Cmax) 等具体的 PK 参数，但其口服生物利用度是其治疗应用的关键特征。该化合物是一种噻唑烷二酮 (TZD) 衍生物，这类药物通常以其良好的 PK 特性而闻名。依格列酮可溶于二甲基亚砜 (DMSO)。在体内研究中，通常使用含有 10% DMSO、40% PEG300、5% Tween 80 和 45% 生理盐水的溶剂进行配制。粉末制剂在低温储存下稳定。需要进一步的研究来全面表征依格列酮的 PK 特性，包括其吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 特征。

目前文献中未报道依格列酮的具体毒性（毒理学）数据，例如半数致死量（LD50）或重复给药毒性研究结果。然而，作为噻唑烷二酮类（TZD）的PPARγ激动剂，其毒性特征预计与其他同类药物相似。已知的同类药物相关不良反应包括体液潴留、体重增加和心力衰竭风险增加。一些TZD类药物还与肝毒性和骨折有关。为全面评估依格列酮用于临床开发的安全性，需要进行全面的毒理学评估，包括急性和慢性毒性研究、遗传毒性和致癌性研究。该化合物仅供研究使用，不得用于人体。

[1]. Comparative molecular profiling of the PPARα/γ activator aleglitazar: PPAR selectivity, activity and interaction with cofactors. ChemMedChem. 2012 Jun;7(6):1101-11.

[2]. Chronic and acute effects of thiazolidinediones BM13.1258 and BM15.2054 on rat skeletal muscle glucose metabolism. Br J Pharmacol. 1999 Nov;128(6):1141-8.

[3]. Study of the interactions between Edaglitazone and Ciglitazone with PPARγ and their antiplatelet profile. Life Sci. 2017 Oct 1;186:59-65.

依格列酮是一种噻嗪类降血糖药物。依格列酮似乎还能降低甘油三酯和游离脂肪酸水平。

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药物适应症
它已被研究用于治疗2型糖尿病。

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依格列酮也称为R-483、BM-13.1258和依格列酮钠。它是一种合成的噻唑烷二酮（TZD）化合物，是过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）的强效激动剂。其化学名称为5-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮。该化合物的分子量为464.56，纯度≥98%（HPLC）。依格列酮可增强肥胖大鼠（而非瘦大鼠）的胰岛素敏感性，并具有抗糖尿病和降血糖活性。此外，它还能通过提高细胞内 cAMP 水平发挥抗血小板活性。该化合物用于糖尿病和肥胖症的研究。它可口服，并已被研究作为 2 型糖尿病的潜在治疗药物。

C24H20N2O4S2

464.5566

464.086

213411-83-7

369631-81-2 (Na);213411-83-7 (free);

9825701

White to off-white solid powder

1.4±0.1 g/cm3

1.673

5.5

135

1

7

7

32

689

0

CC1OC(C2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1C2=C(SC=C2)C(CC2SC(=O)NC2=O)=CC=1

HAAXAFNSRADSMK-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C24H20N2O4S2/c1-14-18(25-23(30-14)15-5-3-2-4-6-15)9-11-29-19-8-7-16(21-17(19)10-12-31-21)13-20-22(27)26-24(28)32-20/h2-8,10,12,20H,9,11,13H2,1H3,(H,26,27,28)

5-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione

BM-13.1258 RO-2052349-000R-483 Edaglitazone sodiumRO-2052349-602 Ro-205-2349R-483 Edaglitazone

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。