Ferroportin-IN-1

别名: Ferroportin-IN-1; 2443432-65-1; SCHEMBL22075649;
目录号: V49044 纯度: ≥98%
Ferroportin-IN-1 是铁转运蛋白膜铁转运蛋白的抑制剂(阻断剂/拮抗剂),可用于研究由铁调素缺乏或铁代谢紊乱引起的疾病。
Ferroportin-IN-1 CAS号: 2443432-65-1
产品类别: New3
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产品描述
Ferroportin-IN-1 是一种铁转运蛋白铁转运蛋白的抑制剂(阻断剂/拮抗剂),可用于研究由铁调素缺乏或铁代谢紊乱引起的疾病。更多详情,请查阅专利 WO2020123850A1 中的化合物 23。
Ferroportin-IN-1(专利WO2020123850A1中也称为化合物23)是一种强效的铁转运蛋白抑制剂,铁转运蛋白是目前已知的唯一细胞铁输出蛋白。它通过阻断铁转运蛋白介导的铁外流,增加细胞内铁的保留并降低血清铁水平。目前,它正被开发用于治疗由铁调素缺乏或铁代谢紊乱引起的疾病。靶点:铁转运蛋白(SLC40A1,铁输出蛋白)。Ferroportin-IN-1直接与肠细胞、巨噬细胞和肝细胞基底外侧膜上的铁转运蛋白结合,阻断铁从细胞输出到血液中。这与天然铁转运蛋白抑制剂铁调素的作用类似。体外实验表明,Ferroportin-IN-1 可抑制表达铁转运蛋白的细胞系(例如 HEK293-FPN 细胞、J774 巨噬细胞)中铁转运蛋白介导的铁输出。它能以剂量依赖的方式提高细胞内铁蛋白水平(表明铁的保留),并减少铁释放到培养基中。具体的 IC50 值尚未公开。体内实验表明,在啮齿动物模型中,口服 Ferroportin-IN-1 可在数小时内迅速降低血清铁水平和转铁蛋白饱和度。它还能增加肝脏和脾脏的铁含量。该化合物在遗传性血色素沉着症和 beta-地中海贫血的小鼠模型中显示出疗效,可减少全身铁过载并改善贫血指标。对于无细胞实验:不适用,因为铁转运蛋白是一种膜结合转运蛋白。细胞实验:将稳定表达铁转运蛋白的HEK293细胞用55Fe或59Fe-转铁蛋白加载,洗涤后,用Ferroportin-IN-1(0-10 uM)处理2-4小时。通过闪烁计数法测定上清液中释放的放射性铁。采用ELISA法定量细胞裂解液中的铁蛋白水平。体内动物实验:在遗传性血色素沉着症(Hfe-/-小鼠)或beta-地中海贫血中间型小鼠模型中,以3-30 mg/kg的剂量,每日一次或两次口服Ferroportin-IN-1,持续2-4周。测定血清铁参数(血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度)。采用原子吸收光谱法或普鲁士蓝染色法评估组织铁含量(肝脏、脾脏、心脏)。药代动力学特性(未标记形式):啮齿动物口服生物利用度>50%,达峰时间1-2小时,血浆半衰期4-6小时,血浆蛋白结合率高(>90%)。该化合物主要通过CYP3A4代谢,并经粪便排泄。氘代类似物仅用作内标。同行评议文献中尚未发表关于Ferroportin-IN-1毒性的具体数据。基于其作用机制,潜在毒性可能包括过量给药时导致肝脏铁过载(肝铁沉积症),类似于遗传性血色素沉着症。目前尚未有急性毒性报告。Ferroportin-IN-1是一种研究性化合物,尚未获得FDA批准或进入临床试验。它有望用于治疗铁过载疾病,例如遗传性血色素沉着症、beta-地中海贫血和镰状细胞病,这些疾病中铁调素相对缺乏。氘代版本用作临床前研究中定量分析的内标。
生物活性&实验参考方法
靶点
Ferroportin
Ferroportin (SLC40A1, iron export protein).
体外研究 (In Vitro)
式 I 化合物及其药学上可接受的盐的铁转运蛋白抑制活性,为抑制铁转运蛋白介导的铁转运提供了特别适用的方法。因此,式 I 化合物及其药学上可接受的盐可用于预防和/或治疗导致铁水平升高的铁代谢紊乱、与铁水平升高、铁吸收增加或铁过载相关的疾病(例如组织铁过载)、与无效红细胞生成相关的疾病或由铁调素水平降低引起的疾病。此外,式 I 化合物可通过限制致病微生物(例如嗜铁弧菌和肠炎耶尔森菌)以及常见病原体(例如大肠杆菌)可利用的铁量,用于辅助治疗,从而预防或治疗由这些致病微生物引起的感染、炎症、败血症和感染性休克。[1]
体外实验表明,Ferroportin-IN-1 可抑制表达铁转运蛋白的细胞系(例如 HEK293-FPN 细胞、J774 巨噬细胞)中铁转运蛋白介导的铁输出。它能以剂量依赖的方式提高细胞内铁蛋白水平(表明铁的保留),并减少铁释放到培养基中。具体的 IC50 值尚未公开。
体内研究 (In Vivo)
在啮齿动物体内模型中,口服Ferroportin-IN-1可在数小时内迅速降低血清铁水平和转铁蛋白饱和度,并增加肝脏和脾脏的铁含量。该化合物在遗传性血色素沉着症和β-地中海贫血的小鼠模型中显示出疗效,可减少全身铁过载并改善贫血指标。
酶活实验
对于无细胞检测:不适用,因为铁转运蛋白是一种膜结合转运蛋白。
细胞实验
对于基于细胞的检测:将稳定表达铁转运蛋白的HEK293细胞用55Fe或59Fe-转铁蛋白加载,洗涤后,用Ferroportin-IN-1(0-10 uM)处理2-4小时。通过闪烁计数法测量释放到上清液中的放射性铁。用ELISA法定量细胞裂解液中的铁蛋白水平。
动物实验
体内动物研究:在遗传性血色素沉着症(Hfe-/-小鼠)或β-地中海贫血中间型小鼠模型中,以3-30 mg/kg的剂量,每日一次或两次口服Ferroportin-IN-1,持续2-4周。测定血清铁参数(血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度)。采用原子吸收光谱法或普鲁士蓝染色法评估组织铁含量(肝脏、脾脏、心脏)。
药代性质 (ADME/PK)
药代动力学特性(未标记形式):啮齿动物口服生物利用度>50%,达峰时间1-2小时,血浆半衰期4-6小时,血浆蛋白结合率高(>90%)。该化合物主要经CYP3A4代谢,并经粪便排泄。氘代类似物仅用作内标。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
目前尚无同行评议文献专门发表关于Ferroportin-IN-1毒性的数据。根据其作用机制,潜在毒性可能包括过量给药时导致肝脏铁过载(肝铁沉积症),类似于遗传性血色素沉着症。目前尚未有急性毒性报告。
参考文献

[1]. Ferroportin inhibitors and methods of use. WO2020123850A1.

其他信息
铁转运蛋白在调节体内铁的吸收和分布以及控制血液中铁的水平方面发挥着关键作用。铁转运蛋白是由571个氨基酸组成的跨膜蛋白,在肝脏、脾脏、肾脏、心脏、肠道和胎盘中合成。铁转运蛋白主要位于肠上皮细胞的基底外侧膜上。以这种方式结合的铁转运蛋白能够将铁转运到血液中。在这种情况下,铁转运蛋白很可能以Fe²⁺的形式转运铁。如果铁调素与铁转运蛋白结合,铁转运蛋白将被转运到细胞内并在细胞内分解,从而几乎完全阻止细胞重吸收铁的释放。如果铁转运蛋白失活(例如,通过抑制铁调素),阻止其输出储存在黏膜细胞中的铁,则储存的铁会自然地从细胞中脱落并随粪便排出。因此,当铁转运蛋白失活或受到抑制(例如,通过抑制铁调素)时,肠道对铁的吸收就会减少。[1]
Ferroportin-IN-1 是一种研究性化合物,尚未获得 FDA 批准或进入临床试验阶段。它有望成为治疗铁过载疾病(例如遗传性血色素沉着症、β-地中海贫血和镰状细胞病)的先导化合物,这些疾病中铁调素相对缺乏。氘代版本用作临床前研究中的定量内标。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
精确质量
464.15430
CAS号
2443432-65-1
PubChem CID
146662427
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
1.7
tPSA
145Ų
氢键供体(HBD)数目
4
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
9
重原子数目
33
分子复杂度/Complexity
833
定义原子立体中心数目
0
SMILES
C1=CC=C2C(=C1)NC(=N2)CCNCCC3=NC4=C(NC(=O)N=C4S3)NCC5=C(C=CC=N5)F
InChi Key
AMCFSVKOAOALFO-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C22H21FN8OS/c23-13-4-3-9-25-16(13)12-26-20-19-21(31-22(32)30-20)33-18(29-19)8-11-24-10-7-17-27-14-5-1-2-6-15(14)28-17/h1-6,9,24H,7-8,10-12H2,(H,27,28)(H2,26,30,31,32)
化学名
2-[2-[2-(1H-benzimidazol-2-yl)ethylamino]ethyl]-7-[(3-fluoropyridin-2-yl)methylamino]-6H-[1,3]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-5-one
别名
Ferroportin-IN-1; 2443432-65-1; SCHEMBL22075649;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
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配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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