| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The primary application of Fmoc-Val-Ala-PAB-PNP is as a cleavable linker in ADC synthesis, rather than having a direct biological target itself. The Val-Ala dipeptide sequence is specifically recognized by cathepsin B, a lysosomal protease that is overexpressed in various cancer cells and plays a key role in tumor progression and metastasis. Upon internalization of the ADC into target cancer cells via receptor-mediated endocytosis, the linker is cleaved by cathepsin B in the lysosomal compartment, releasing the cytotoxic payload specifically within the tumor microenvironment. The PNP ester moiety targets primary amines on drug molecules for conjugation, while the Fmoc group serves as a temporary protecting group during synthesis. This design ensures that the active drug is released only at the site of action, minimizing systemic toxicity.
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| 体外研究 (In Vitro) |
抗体药物偶联物（ADC）中的细胞毒素通过ADC连接子与抗体连接形成ADC[1]。
在体外，Fmoc-Val-Ala-PAB-PNP作为完整ADC构建体的组成部分进行评估，而非作为独立的活性化合物。使用该连接子合成的ADC在细胞活力测定中对抗原阳性癌细胞系表现出选择性细胞毒性。Val-Ala序列确保在细胞测定中被组织蛋白酶B有效切割，并通过高效液相色谱（HPLC）或质谱法研究药物释放动力学以确认有效载荷的释放。多项体外偶联研究表明，该化合物与多种细胞毒性药物（包括奥瑞他汀类和美登素类）具有良好的相容性。稳定性研究证实，该连接子在血浆中保持完整，可防止药物过早释放和脱靶毒性。这些体外评估对于优化ADC设计和预测治疗效果至关重要。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，Fmoc-Val-Ala-PAB-PNP 用于合成抗体药物偶联物 (ADC)，这些 ADC 在临床前动物模型中已展现出显著的抗肿瘤活性。与非靶向化疗相比，含有这种可裂解连接子的 ADC 显示出靶向抑制肿瘤生长并降低全身毒性的疗效。基于 Val-Ala 的连接子设计确保细胞毒性有效载荷在组织蛋白酶 B 介导的裂解后特异性地释放于肿瘤微环境中，从而提高治疗指数。在异种移植模型中，这些 ADC 展现出剂量依赖性疗效和良好的耐受性。连接子在循环系统中的稳定性以及在肿瘤中的高效裂解有助于 ADC 构建体的整体药代动力学和药效学性能。
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| 酶活实验 |
用于评估 Fmoc-Val-Ala-PAB-PNP 的体外酶/受体结合（无细胞）分析主要评估组织蛋白酶 B 对 Val-Ala 序列的酶促切割效率。将连接子与纯化的重组组织蛋白酶 B 在生理 pH 值（通常为 pH 5.5，模拟溶酶体环境）的缓冲溶液中孵育。在不同时间点（例如 0、1、2、4、8 和 24 小时）通过 HPLC 或 LC-MS 监测含 PNP 片段的释放。反应通常在 37°C 下进行，酶浓度范围为 0.1-10 μg/mL，底物浓度范围为 1-100 μM。测定动力学参数，例如 kcat、Km 和催化效率。适当的对照包括不添加酶和添加组织蛋白酶抑制剂的孵育，以确认特异性。
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| 细胞实验 |
为评估含有Fmoc-Val-Ala-PAB-PNP的抗体药物偶联物（ADC），我们采用抗原阳性和抗原阴性癌细胞系进行体外细胞实验。将细胞接种于96孔板中，并用系列稀释的ADC（通常为0.001-100 nM）处理72-96小时。使用MTT、CellTiter-Glo或刃天青还原等标准比色法评估细胞活力。通过比较抗原阳性细胞和抗原阴性细胞的IC₅₀值计算选择性指数。使用荧光标记抗体和共聚焦显微镜评估ADC的内化和细胞内转运。通过LC-MS分析细胞裂解液确认有效载荷释放。所有实验均包含载体对照和未偶联抗体对照，以确定特异性。
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| 动物实验 |
采用Fmoc-Val-Ala-PAB-PNP合成的抗体药物偶联物（ADC）在携带表达靶抗原的人类肿瘤细胞的小鼠异种移植模型中进行体内动物研究。ADC通过静脉注射给药，剂量范围为1-30 mg/kg，通常每周或每两周给药一次。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤体积，并计算相对于载体对照组的肿瘤生长抑制率（TGI）。监测体重和临床症状以评估耐受性。研究结束时，收集肿瘤和主要器官进行组织病理学分析和生物标志物评估。在给药后多个时间点进行药代动力学血液采样，以评估ADC的稳定性和暴露量。每组通常包含6-10只动物。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
Fmoc-Val-Ala-PAB-PNP 的药代动力学特性是作为完整的抗体药物偶联物 (ADC) 表征的一部分进行评估的，而非仅针对连接子本身。包含该连接子的 ADC 表现出典型的单克隆抗体药代动力学特征，包括较长的循环半衰期（在啮齿动物中通常为 3-7 天）和有限的全身有效载荷释放。该连接子在血浆中保持稳定，药代动力学研究中观察到的过早裂解现象极少。ADC 主要通过蛋白水解降解和 FcRn 介导的再循环途径清除。释放的有效载荷在肿瘤中经组织蛋白酶 B 裂解后，半衰期大大缩短，从而限制了全身暴露并降低了脱靶毒性。组织分布研究证实，ADC 优先在肿瘤组织中积聚。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
含有Fmoc-Val-Ala-PAB-PNP的抗体药物偶联物（ADC）的毒理学数据来源于啮齿类和非啮齿类动物的临床前安全性研究。可裂解的Val-Ala连接子旨在通过确保有效载荷主要在肿瘤微环境中释放，从而最大限度地降低全身毒性。在治疗剂量下，这些ADC表现出良好的安全性，脱靶效应有限。高剂量下常见的不良反应可能包括短暂性体重减轻、肝酶升高和血液学改变，这与细胞毒性有效载荷的作用机制相符。未观察到不良反应剂量（NOAEL）通过重复给药毒理学研究确定，以确定临床试验的安全起始剂量。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Fmoc-Val-Ala-PAB-PNP 是一种专门用于靶向癌症治疗的抗体药物偶联物 (ADC) 开发的特殊研究工具。它属于组织蛋白酶 B 可裂解连接子，能够实现肿瘤微环境中药物的选择性释放。Fmoc 保护基团可实现高效的固相肽合成，而 PNP 酯则便于与含胺药物进行直接偶联。对氨基苄基 (PAB) 间隔基确保酶解后药物无痕释放。该连接子本身并未获批作为治疗药物，但却是 ADC 研发的关键组成部分。它仅供研究和生产使用，不得用于人体治疗。
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| 分子式 |
C₃₇H₃₆N₄O₉
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|---|---|
| 分子量 |
680.70
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| 精确质量 |
680.248
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| CAS号 |
1394238-92-6
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| PubChem CID |
100029276
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
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| 密度 |
1.322±0.06 g/cm3(Predicted)
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| 沸点 |
931.4±65.0 °C(Predicted)
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| LogP |
6.6
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| tPSA |
178
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
14
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| 重原子数目 |
50
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| 分子复杂度/Complexity |
1160
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
C[C@@H](C(=O)NC1=CC=C(C=C1)COC(=O)OC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OCC3C4=CC=CC=C4C5=CC=CC=C35
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| InChi Key |
ZJHZWBDLYYJQAV-WYOOIXGGSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C37H36N4O9/c1-22(2)33(40-36(44)48-21-32-30-10-6-4-8-28(30)29-9-5-7-11-31(29)32)35(43)38-23(3)34(42)39-25-14-12-24(13-15-25)20-49-37(45)50-27-18-16-26(17-19-27)41(46)47/h4-19,22-23,32-33H,20-21H2,1-3H3,(H,38,43)(H,39,42)(H,40,44)/t23-,33-/m0/s1
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| 化学名 |
[4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]phenyl]methyl (4-nitrophenyl) carbonate
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| 别名 |
FmocValAlaPABPNP; Fmoc Val Ala PAB PNP
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~146.91 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.4691 mL | 7.3454 mL | 14.6908 mL | |
| 5 mM | 0.2938 mL | 1.4691 mL | 2.9382 mL | |
| 10 mM | 0.1469 mL | 0.7345 mL | 1.4691 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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