Ganaxolone   中文名称: 加奈索酮

Target: [1]
Ganaxolone acts as a positive allosteric modulator of GABA_A receptors, binding to neurosteroid sites with highest affinity for synaptic δ-subunit-containing receptors (EC₅₀ = 0.28 μM for α1β2δ receptors).

体内实验 (In Vivo): [1]
在成年雄性大鼠焦虑模型（高架十字迷宫）中，急性腹腔注射 Ganaxolone（10 mg/kg）使开放臂探索时间增加 75%（p<0.01），焦虑评分降低 40%（与载体对照组相比）。

在幼鼠母婴分离模型中，慢性口服 Ganaxolone（5 mg/kg/天，持续 14 天）可逆转应激诱导的 HPA 轴失调，皮质酮水平降低 35%（p<0.05），并改善社交互动缺陷。 [2]

动物实验方案：[1]
急性焦虑研究：将Ganaxolone溶于20% β-环糊精溶液中，于测试前30分钟腹腔注射，剂量分别为5、10或20 mg/kg。行为学评估包括高架十字迷宫和旷场实验。

发育研究：将Ganaxolone（2.5或5 mg/kg）溶于0.5%甲基纤维素溶液中，每日灌胃给予出生后21-35天的幼鼠。末次给药后1小时采集血浆和脑组织。[2]

吸收、分布和排泄
口服后，血浆浓度在2至3小时内达到峰值。
健康男性受试者单次口服放射性标记的加纳索隆后，55%的放射性物质从粪便中回收（其中2%为原药），18%从尿液中回收（其中不含原药）。
口服后，加纳索隆及其代谢物广泛分布于组织中，典型的组织/血浆比值>5:1。

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代谢/代谢物
加纳索隆主要通过CYP3A4/5代谢，其次通过CYP2B6、CYP2C19和CYP2D6代谢。虽然缺乏关于加纳索隆代谢的数据，但已确定一种通过 CYP3A4 代谢产生的 16-OH 代谢物是其主要代谢物之一。

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生物半衰期
加纳索隆的终末半衰期为 34 小时。

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ADME/药代动力学：[1]
大鼠腹腔注射（10 mg/kg）后 30 分钟，血浆峰浓度 (C_max) 达到 850 ng/mL；脑/血浆比为 2.3，表明药物优先蓄积于中枢神经系统。
幼鼠口服生物利用度为 92%，且暴露量与剂量成正比；消除半衰期 (t_½) 为 1.8 小时。[2]

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用加纳索隆的临床信息发表。然而，生产商的一项研究表明，母乳中的药物含量似乎很低，预计不会对母乳喂养的婴儿造成任何不良影响。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
加纳索隆在血清中的蛋白结合率约为99%。

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毒性/毒代动力学：[1]
在抗焦虑剂量下（转棒试验，≤20 mg/kg），未观察到运动功能障碍。血浆蛋白结合率 >98%。
长期暴露不会导致体重减轻或器官毒性；然而，5 mg/kg/天的剂量使幼年动物的玩耍行为减少了 20% (p<0.05)，表明存在剂量依赖性行为效应。[2]

[1]. Psychopharmacology (Berl). 2015 Apr;232(8):1415-26.
[2]. Dev Psychobiol. 2024 Nov;66(7):e22554.

补充信息：[1]
加那索隆是别孕烯醇酮的合成类似物，用于治疗难治性癫痫和焦虑症。II期临床试验表明，加那索隆可使CDKL5缺乏症患者的癫痫发作减少35%。
它能调节GABA能抑制，且不会产生类似苯二氮卓类药物的耐受性。2022年，加那索隆获得FDA批准，用于治疗细胞周期蛋白依赖性激酶样5 (CDKL5) 缺乏症相关的癫痫发作。[2]

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加那索隆是一种皮质类固醇激素。
加那索隆属于美国缉毒局（DEA）第五类管制物质。与第四类管制物质相比，第五类管制物质的滥用可能性较低，主要包括含有少量特定麻醉剂的制剂。它是一种镇静剂。
加那索隆是别孕烷醇酮（孕酮的代谢产物）的3β-甲基化合成类似物。加那索隆属于一类被称为神经甾体的化合物。内源性神经甾体包括孕酮和脱氧皮质酮的某些代谢产物，它们能强效且特异性地与GABAA受体结合，增强其抑制作用，因此具有抗焦虑、镇痛、抗惊厥、镇静、催眠和麻醉作用。加那索隆与其内源性对应物类似，是GABAA受体的正向变构调节剂。2022年3月，美国FDA批准其以商品名ZTALMY上市，用于治疗CDKL5缺乏症（CDD）相关的癫痫发作，成为首个获得FDA批准的专门用于治疗CDD的药物。 2023年7月，加纳索隆（Ganaxolone）以相同的商品名获得欧洲药品管理局（EMA）批准，用于相同的适应症。
加纳索隆是一种神经活性甾体γ-氨基丁酸A受体正向调节剂。加纳索隆的作用机制是作为GABA_A受体正向调节剂。
加纳索隆是神经活性甾体别孕烷醇酮的口服生物利用度高的合成类似物，也是γ-氨基丁酸（GABA）A受体的正向变构调节剂，具有抗焦虑、镇静、抗抑郁和抗惊厥活性。口服后，加纳索隆特异性地靶向并结合中枢神经系统（CNS）突触和突触外GABA_A受体-氯离子载体复合物的变构位点。这会导致氯离子通道开放增加、膜超极化，增强 GABA 对中枢神经系统的抑制作用，并抑制神经递质传递。这可以阻断癫痫发作的传播并提高癫痫发作阈值。

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药物适应症
Ganaxolone 已获得 FDA 批准，用于治疗 2 岁及以上患者的细胞周期蛋白依赖性激酶样蛋白 5 (CDKL5) 缺乏症 (CDD) 相关性癫痫发作。EMA 也批准其作为 2 至 17 岁患者的辅助治疗药物，但也可继续用于 18 岁及以上患者。
Ztalmy 已获得批准，用于治疗 2 至 17 岁患者的细胞周期蛋白依赖性激酶样蛋白 5 (CDKL5) 缺乏症 (CDD) 相关性癫痫发作的辅助治疗。 Ztalmy 可用于 18 岁及以上患者。
治疗细胞周期蛋白依赖性激酶样 5 缺乏症

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作用机制
加那索隆属于一类新型神经活性类固醇，有时被称为“依帕隆”，它们是中枢神经系统 (CNS) 中 γ-氨基丁酸 A 型 (GABA_A) 受体的强效且特异性的正向变构调节剂。它与 GABA_A 受体的多个潜在结合位点之一结合，所有这些位点均不同于苯二氮卓类药物的结合位点。通过增强 GABA_A 受体的抑制作用，内源性和外源性神经类固醇已被证实具有抗焦虑、镇静和抗惊厥等作用。虽然加纳索隆治疗CDD相关癫痫发作的确切作用机制尚不清楚，但其抗惊厥作用可能归因于GABA_A受体的正向变构调节。

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药效学
加纳索隆与其他神经甾体类药物一样，缺乏经典的激素活性，而是似乎通过调节GABA_A受体直接发挥作用。与其他抗癫痫药物类似，加纳索隆会引起明显的嗜睡和镇静作用——应告知患者在操作重型机械（例如驾驶）时要格外小心。此外，抗癫痫药物可能会增加自杀行为和意念的风险，尽管尚未在服用加纳索隆的患者中直接证实存在这种风险。在考虑使用加纳索隆治疗时，临床医生应权衡自杀意念或行为的风险与疾病未得到治疗的风险。加纳索隆的药物管制级别目前正在接受美国缉毒局 (DEA) 的审查，但它似乎具有一定的滥用潜力。临床医生在决定开始使用加纳索隆治疗时，应考虑评估患者是否有药物滥用史。

C22H36O2

332.528

332.272

38398-32-2

6918305

Typically exists as solid at room temperature

1.036g/cm3

434.8ºC at 760mmHg

190-198C

185.4ºC

1.517

4.985

37.3

1

2

1

24

542

8

O([H])[C@]1(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]2(C([H])([H])[H])[C@]([H])(C1([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])[C@]3([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@]([H])(C(C([H])([H])[H])=O)[C@@]3(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]12[H]

PGTVWKLGGCQMBR-FLBATMFCSA-N

InChI=1S/C22H36O2/c1-14(23)17-7-8-18-16-6-5-15-13-20(2,24)11-12-21(15,3)19(16)9-10-22(17,18)4/h15-19,24H,5-13H2,1-4H3/t15-,16-,17+,18-,19-,20+,21-,22+/m0/s1

1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3,10,13-trimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)ethan-1-one

CCD-1042; CCD 1042; C1042; GANAXOLONE; 38398-32-2; 3alpha-Hydroxy-3beta-methyl-5alpha-pregnan-20-one; ganaxolona; UNII-98WI44OHIQ; 98WI44OHIQ; DTXSID6046503; CCD1042; CCD-1042; Ztalmy Ganaxolone

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。