| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Checkpoint kinase 1 (Chk1).
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| 体外研究 (In Vitro) |
通过使用药物抑制剂抑制MEK或RNAi介导的基因沉默来抑制MEK，可以显著保护细胞免受GDC-0425处理后细胞活力下降的影响[3]。Chk1在用GDC-0425（3 μM）处理24小时后发生过度磷酸化[3]。GDC-0425是一种强效且高选择性的Chk1抑制剂。它以剂量依赖的方式抑制Chk1阳性乳腺癌细胞的增殖（0.001-10 mM，72小时），并诱导Chk1过度磷酸化（3 μM，24小时）。研究表明，GDC-0425诱导的细胞死亡依赖于Ras-MEK信号通路；阻断该通路（例如，使用MEK抑制剂或RNAi）可以保护细胞免受活力下降的影响。GDC-0425可增强吉西他滨在肿瘤异种移植模型中的疗效。
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| 体内研究 (In Vivo) |
GDC-0425可部分抑制肿瘤发展。在所有研究的模型中，吉西他滨/GDC-0425联合用药均能显著抑制肿瘤生长[3]。体内实验表明，GDC-0425（50-75 mg/kg，口服）可部分抑制裸鼠骨肉瘤（143B）或三阴性乳腺癌（HCC1806、HCC70）异种移植瘤的生长。在腹腔注射吉西他滨（120 mg/kg）后24、48和72小时给予GDC-0425，可显著抑制所有模型中的肿瘤生长。这表明GDC-0425具有作为化疗增敏剂的潜力，能够增强DNA损伤化疗的疗效。该化合物可口服，目前已在多种恶性肿瘤的临床试验中进行研究。
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| 酶活实验 |
Chk1激酶活性采用体外生化分析法进行评估。将重组Chk1酶与肽底物和ATP在不同浓度的GDC-0425存在下孵育。通过定量放射性磷酸盐（例如，使用33P-ATP）掺入底物或使用基于发光的分析方法（例如，ADP-Glo）来测定激酶活性。IC50值通过非线性回归分析从剂量-反应曲线计算得出。选择性通过针对一系列激酶进行分析来评估。
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| 细胞实验 |
细胞活力测定[3]
细胞类型： Chk1 阳性乳腺癌细胞系 测试浓度： 0.001、0.01、0.1、1、10 mM 孵育时间： 72 小时 实验结果： 细胞增殖减少。 细胞活力检测[3] 细胞类型： U-2 OS 细胞 测试浓度： 3 μM 孵育时间： 24 小时 实验结果： 导致 Chk1 过度磷酸化。 在包括乳腺癌、骨肉瘤和卵巢癌细胞在内的癌细胞系中评估细胞活性。将细胞用不同浓度（通常为 0.001-10 µM）的 GDC-0425 处理 24-72 小时。通过 MTT、MTS 或 CellTiter-Glo 检测法测量细胞增殖。使用磷酸化特异性抗体通过 Western blot 检测 Chk1 过度磷酸化。通过流式细胞术分析细胞周期分布以评估检查点抑制情况。细胞凋亡可通过 caspase-3/7 激活或 Annexin V 染色进行检测。Ras-MEK 通路调控对 GDC-0425 活性的影响可通过 MEK 抑制剂或 RNAi 进行评估。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 携带骨肉瘤和三阴性乳腺癌异种移植瘤的NCr裸鼠（143B PML BK TK、HCC1806和HCC70细胞系）[3]
剂量： 在4组研究中，小鼠分别接受赋形剂、吉西他滨120 mg/kg、GDC-0425 75 mg/kg单药治疗，或吉西他滨联合GDC-0425治疗，疗程15天。在HCC1806和HCC70模型的6组研究中，小鼠分别接受赋形剂、吉西他滨120 mg/kg、GDC-0425 50 mg/kg、GDC-0425 75 mg/kg单药治疗，或吉西他滨联合GDC-0425治疗。 给药途径：吉西他滨在腹腔注射后24、48和72小时口服给药。 实验结果：单独使用吉西他滨或GDC-0425治疗均可部分抑制肿瘤生长。值得注意的是，吉西他滨/GDC-0425联合用药在所有测试模型中均显著抑制了肿瘤生长。 体内疗效研究采用小鼠异种移植瘤模型，包括骨肉瘤（143B）和三阴性乳腺癌（HCC1806、HCC70）。GDC-0425的口服剂量为50-75 mg/kg。吉西他滨的腹腔注射剂量为120 mg/kg。GDC-0425在吉西他滨给药后24、48和72小时给药。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤生长情况，并计算肿瘤体积。评估肿瘤消退和生长抑制情况。检测肿瘤组织中的药效学标志物，包括 Chk1 磷酸化和细胞凋亡。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
GDC-0425 的分子式为 C18H19N5O，分子量为 321.38 g/mol。CAS 编号：1200129-48-1。外观：白色固体。纯度通常为 ≥98%（HPLC 法测定）。该化合物具有口服生物利用度，可溶于 DMSO。储存：为保证长期稳定性，请于 -20°C 下避光防潮保存。详细的药代动力学参数，包括半衰期、口服生物利用度和血浆蛋白结合率，可从临床前和临床研究中获得。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
GDC-0425 的安全性数据来自临床前和临床研究。作为一种 Chk1 抑制剂，它能阻断细胞周期检查点，因此可能增强 DNA 损伤剂的毒性。常见不良反应包括骨髓抑制、胃肠道毒性和疲劳。该化合物仅供研究使用，未经相关监管机构批准，不得用于人体治疗。操作过程中应遵循标准实验室安全规范，包括使用个人防护装备和保持良好的通风。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
GDC-0425目前正在进行临床试验NCT01359696（一项评估GDC-0425联合或不联合吉西他滨治疗难治性实体瘤或淋巴瘤患者的安全性、耐受性和药代动力学的研究）。GDC-0425是一种Chk1抑制剂，具有口服生物利用度，是一种潜在的抗肿瘤和化疗增敏活性的检查点激酶1 (Chk1) 抑制剂。口服后，GDC-0425选择性地与Chk1结合，从而抑制Chk1活性并阻断DNA损伤修复。这可能导致受损DNA的积累、抑制细胞周期阻滞并诱导细胞凋亡。GDC-0425可能增强DNA损伤药物的细胞毒性，并逆转肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。 Chk1 是一种 ATP 依赖性丝氨酸/苏氨酸激酶，介导细胞周期检查点调控，对 DNA 修复至关重要，并在化疗药物耐药性中发挥关键作用。GDC-0425 (RG-7602) 是一种研究工具化合物和临床候选药物，用于研究 Chk1 生物学和 DNA 损伤反应。它尚未获准用于临床。该化合物已在临床试验中与吉西他滨等 DNA 损伤药物联合用于治疗多种恶性肿瘤，包括乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。GDC-0425 能够抑制 Chk1 介导的细胞周期检查点，从而增强癌细胞对 DNA 损伤化疗的敏感性，使其成为化疗增敏研究的宝贵工具。其活性受 Ras-MEK 信号通路调控，提示 Ras-MEK 信号异常的肿瘤可能对 Chk1 抑制剂特别敏感。
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| 分子式 |
C18H19N5O
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|---|---|
| 分子量 |
321.384
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| 精确质量 |
321.158
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| CAS号 |
1200129-48-1
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| PubChem CID |
58266779
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| 外观&性状 |
Off-white to brown solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
589.2±50.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
310.2±30.1 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.7 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.686
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| LogP |
3.82
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| tPSA |
77.8
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
24
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| 分子复杂度/Complexity |
483
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CCN1CCC(CC1)OC2=C3C4=C(NC3=CN=C2C#N)N=CC=C4
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| InChi Key |
XEZLBMHDUXSICI-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H19N5O/c1-2-23-8-5-12(6-9-23)24-17-14(10-19)21-11-15-16(17)13-4-3-7-20-18(13)22-15/h3-4,7,11-12H,2,5-6,8-9H2,1H3,(H,20,22)
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| 化学名 |
3-(1-ethylpiperidin-4-yl)oxy-5,8,10-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2,4,6,10,12-hexaene-4-carbonitrile
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| 别名 |
GDC 0425; GDC-0425; GDC0425
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
H2O : ~25 mg/mL (~77.79 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.1116 mL | 15.5579 mL | 31.1158 mL | |
| 5 mM | 0.6223 mL | 3.1116 mL | 6.2232 mL | |
| 10 mM | 0.3112 mL | 1.5558 mL | 3.1116 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01359696
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