| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Migoprotafib targets SHP2 (Src homology-2 domain-containing phosphatase 2, encoded by PTPN11), a non-receptor protein tyrosine phosphatase that plays a critical role in the RAS-MAPK signaling pathway. SHP2 acts as a key node in signal transduction, linking receptor tyrosine kinases to downstream RAS activation. Activating mutations in PTPN11 are associated with various cancers, including leukemia and solid tumors. By allosterically inhibiting SHP2, Migoprotafib blocks RAS-MAPK pathway activation, thereby inhibiting tumor cell proliferation and survival. The compound's potent inhibition of both wild-type and mutant SHP2 makes it a promising therapeutic for SHP2-driven cancers. Its oral bioavailability supports convenient dosing in clinical settings.
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，Migoprotafib 对 SHP2 具有强效抑制作用，生化分析显示其对野生型 SHP2 的 IC50 值 <1 nM，对 E76K 激活突变体的 IC50 值 <250 nM。该化合物对 SHP2 的选择性远高于其他磷酸酶和无关靶点。细胞实验表明，Migoprotafib 可抑制 SHP2 依赖性癌细胞系的增殖并诱导其凋亡。该化合物可阻断 RAS-MAPK 信号通路，表现为 ERK 和其他下游效应分子的磷酸化水平降低。其活性呈浓度依赖性，有效浓度通常在低纳摩尔范围内。Migoprotafib 对 SHP2 的强效选择性抑制作用使其成为研究 SHP2 生物学和开发新型抗癌疗法的宝贵工具。
|
| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，Migoprotafib已在晚期实体瘤的临床前模型中展现出抗肿瘤疗效。口服该化合物可显著抑制异种移植模型中的肿瘤生长。药效学研究证实其靶点结合，显示肿瘤组织中SHP2活性及其下游MAPK通路信号传导降低。该化合物的口服生物利用度使其在临床前研究中给药方便。Migoprotafib在治疗剂量下具有良好的体内耐受性，未观察到明显的体重减轻或毒性反应。其疗效和良好的药代动力学特征支持其进入晚期实体瘤治疗的临床试验。目前正在进行的临床研究正在评估其在癌症患者中的安全性、耐受性和疗效。
|
| 酶活实验 |
体外SHP2抑制试验（用于检测Migoprotafib）通常使用纯化的重组SHP2蛋白（野生型或突变型）和荧光底物（例如，6,8-二氟-4-甲基伞形酮磷酸酯，DiFMUP）。该试验在96孔或384孔板中进行，反应体系包含试验缓冲液、底物和不同浓度的待测化合物（通常为0.01 nM至10 µM）。加入酶后启动反应，并在37°C下孵育30-60分钟。加入终止液终止反应，并在360/450 nm的激发/发射波长下测量荧光强度。IC50值通过非线性回归分析剂量-反应曲线计算得出。为了进行选择性分析，该化合物需针对一系列磷酸酶和无关靶点进行测试。每次检测运行中都包含阳性对照（例如，已知的 SHP2 抑制剂）和阴性对照（DMSO 溶剂）。
|
| 细胞实验 |
在体外细胞实验中，将具有SHP2依赖性的癌细胞系（例如NCI-H358、KYSE-520）用浓度范围为0.01 nM至10 µM的Migoprotafib处理24-72小时。使用CellTiter-Glo或MTT法评估细胞活力。通过Western blotting检测下游效应分子（p-ERK、p-AKT）的磷酸化水平来确认SHP2抑制情况。使用碘化丙啶染色和流式细胞术分析细胞周期分布。使用Annexin V/PI染色和caspase活性检测来定量细胞凋亡。在联合用药研究中，将该化合物与其他靶向疗法（例如KRAS抑制剂、MEK抑制剂）联合使用，以评估其协同作用。所有实验均设置适当的对照（溶剂、已知的SHP2抑制剂），并重复三次。
|
| 动物实验 |
在体内疗效研究中，将癌细胞（例如NCI-H358、KYSE-520）皮下接种到免疫缺陷小鼠体内。当肿瘤体积达到约100-200 mm³时，将小鼠随机分为治疗组（每组n=5-10只）。米戈普罗他布以1-100 mg/kg的剂量口服给药，通常每日一次或两次，持续14-28天。每周使用游标卡尺测量两次肿瘤体积，并监测体重以评估毒性反应。在研究终点，收集肿瘤组织进行SHP2及其下游信号通路的Western blot分析，以及免疫组织化学染色（Ki67、cleaved caspase-3）。药效学研究测量肿瘤组织中SHP2活性和MAPK通路信号传导。所有动物实验均按照机构指南进行。
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
米戈普罗他布的药代动力学特性已在临床前动物模型和临床研究中得到充分表征。口服给药后，该化合物显示出优异的口服生物利用度（>70%），达峰时间（Tmax）为1-3小时。血浆半衰期为6-12小时，支持每日一次给药。该化合物可分布于包括肿瘤、肝脏和肾脏在内的多种组织。血浆蛋白结合率中等（约70-80%）。代谢主要在肝脏进行，CYP3A4介导的氧化是主要代谢途径。该化合物清除率低，分布容积与广泛的组织分布相符。药代动力学/药效学模型表明，在治疗剂量下，血浆浓度可维持在体外IC50以上24小时，支持每日一次口服给药。良好的药代动力学特征使其得以进入临床试验阶段。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Migoprotafib 的临床前毒理学研究已在啮齿动物和犬类中开展。急性毒性研究表明，该化合物具有良好的安全性，在高达 100 mg/kg 的剂量下未观察到显著不良反应。在 28 天重复给药研究中，大鼠的未观察到不良反应剂量 (NOAEL) 为 30 mg/kg/天，犬的 NOAEL 为 10 mg/kg/天。主要靶器官包括肝脏和胃肠道，高剂量下可见肝酶轻度升高和轻微的胃肠道刺激。未观察到显著的心脏毒性（hERG 抑制）或遗传毒性。目前正在进行临床试验，以评估 Migoprotafib 在人体中的安全性和耐受性。全面的毒理学研究为临床开发提供了支持。
|
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Migoprotafib（GDC-1971，RLY-1971）是一种高效、选择性强、具有变构活性且口服生物利用度高的SHP2抑制剂，对野生型SHP2的IC50 <1 nM，对E76K突变体的IC50 <250 nM。该药物正被开发用于治疗晚期实体瘤。目前，该化合物已进入临床试验阶段，正在进行相关研究以评估其在癌症患者中的安全性、耐受性和有效性。其作用机制是通过抑制SHP2来阻断RAS-MAPK信号通路。Migoprotafib代表了一种有前景的SHP2驱动型癌症治疗方法，目前已获准用于研究。
|
| 分子式 |
C25H26N8O
|
|---|---|
| 分子量 |
454.53
|
| CAS号 |
2377352-49-1
|
| PubChem CID |
139512018
|
| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
2
|
| 重原子数目 |
34
|
| 分子复杂度/Complexity |
732
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
C1=CC2OC3(CCN(C4NC5C(C(N6CCCC7C6=CC=CN=7)=NN=5)=NC=4)CC3)[C@H](N)C=2C=C1
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~220.01 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2001 mL | 11.0004 mL | 22.0007 mL | |
| 5 mM | 0.4400 mL | 2.2001 mL | 4.4001 mL | |
| 10 mM | 0.2200 mL | 1.1000 mL | 2.2001 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
