| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Migoprotafib targets SHP2 (Src Homology-2 Domain-Containing Phosphatase 2), a non-receptor protein tyrosine phosphatase that plays a critical role in the RAS/MAPK signaling pathway. SHP2 acts as a key node connecting RTK signaling to downstream RAS activation. Migoprotafib binds and stabilizes SHP2 in its inactive conformation, thereby blocking its phosphatase activity and inhibiting downstream RAS/MAPK pathway signaling. This allosteric mechanism provides selectivity over other phosphatases.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，Migoprotafib 能以剂量依赖的方式有效抑制携带 RTK、SHP2、NF1、KRAS 或 BRAF 突变的细胞模型的增殖。对于携带 KRAS G12C 或 G12A 突变的细胞模型，Migoprotafib 的抑制作用尤为显著，其 IC50 中位数低于 80 nM，而对于携带其他 KRAS 突变的细胞模型，其抑制作用则较弱（IC50 中位数 > 1 µM）。此外，Migoprotafib 与 EGFR、ALK 和 KRAS G12C 抑制剂联用时，可增强对 MAPK 信号通路的抑制作用，并表现出抗增殖的协同效应。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，Migoprotafib 表现出剂量依赖性的 RAS/MAPK 通路抑制作用，并在携带 EGFR 和 KRAS 突变的人类异种移植瘤模型中显著抑制肿瘤生长。当与 KRAS G12C 共价抑制剂 GDC-6036 联合使用时，它表现出显著的协同抗肿瘤生长作用。该化合物具有口服生物利用度。这些体内疗效数据支持其在 RTK/RAS 驱动型癌症中的临床开发。
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| 酶活实验 |
对于 SHP2 生化分析，将重组野生型或突变型 SHP2 蛋白与荧光底物（例如 6,8-二氟-4-甲基伞形酮磷酸酯，DiFMUP）在室温下于测定缓冲液中孵育。加入不同浓度的待测化合物（通常为 0.001-10 µM）。在激发波长 360 nm 和发射波长 460 nm 下测量荧光强度随时间的变化，以确定初始反应速率。IC50 值通过拟合剂量-反应曲线计算得出。
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| 细胞实验 |
在细胞增殖实验中，将携带不同RTK、SHP2、NF1、KRAS或BRAF突变的癌细胞系接种于96孔板中，并用浓度为0.001-10 µM的Migoprotafib处理72-96小时。采用CellTiter-Glo或MTT法评估细胞活力。IC50值根据剂量反应曲线计算。在联合用药研究中，将细胞与EGFR、ALK或KRAS G12C抑制剂联合处理，并使用Bliss独立性法或Chou-Talalay法评估协同作用。
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| 动物实验 |
在体内疗效研究中，将携带 EGFR 或 KRAS 突变的人类肿瘤异种移植瘤皮下植入免疫缺陷小鼠体内。当肿瘤体积达到约 100-200 mm³ 时，将小鼠随机分组，并根据药代动力学研究确定的剂量，口服给予 Migoprotafib 治疗。每周测量两次肿瘤体积。在研究终点，收集肿瘤组织进行蛋白质印迹分析，检测磷酸化 ERK 和其他 MAPK 通路标志物，以确认靶点抑制情况。同时进行与 KRAS G12C 抑制剂的联合用药研究，以评估体内协同作用。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
米戈普罗他布具有良好的口服生物利用度，并显示出适宜的药代动力学特性，适合每日一次口服给药。该化合物在二甲基亚砜（DMSO）中的溶解度为10 mM。粉末状药物可在-20°C下保存12个月，或在4°C下保存6个月；溶液可在-80°C下保存6个月，或在-20°C下保存6个月。更详细的药代动力学参数（半衰期、Cmax、AUC、蛋白结合率）可在相关文献中找到。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Migoprotafib 的毒理学数据将在临床前和临床研究报告中详细说明。作为一种处于临床阶段的化合物，它已接受了广泛的安全性评估。与 SHP2 抑制相关的常见不良反应可能包括胃肠道紊乱、疲劳以及鉴于 SHP2 在细胞因子信号传导中的作用而可能对造血功能产生的影响。具体的毒性数据属于专有信息，将在监管申报文件和临床试验披露文件中提供。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Migoprotafib (GDC-1971) 是一种强效、选择性、变构、口服生物利用度高的 SHP2 抑制剂，目前正在进行临床研究，用于治疗晚期实体瘤。它对野生型 SHP2 的抑制 IC50 <1 nM，对 E76K 突变体的抑制 IC50 <250 nM。该化合物可阻断 RAS/MAPK 信号通路，并与 EGFR、ALK 和 KRAS G12C 抑制剂具有协同作用。在携带 EGFR 和 KRAS 突变的异种移植瘤模型中，它已显示出显著的肿瘤生长抑制作用。Migoprotafib 是一种处于临床研究阶段的药物，尚未获准用于临床治疗。
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| 分子式 |
C25H26N8O
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|---|---|
| 分子量 |
454.53
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| 精确质量 |
454.222
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| CAS号 |
2377352-49-1
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| PubChem CID |
139512018
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
2.4
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| tPSA |
109
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
732
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C1=CC2OC3(CCN(C4NC5C(C(N6CCCC7C6=CC=CN=7)=NN=5)=NC=4)CC3)[C@H](N)C=2C=C1
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| InChi Key |
RGCGBFIARQENML-JOCHJYFZSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H26N8O/c26-22-16-5-1-2-8-19(16)34-25(22)9-13-32(14-10-25)20-15-28-21-23(29-20)30-31-24(21)33-12-4-6-17-18(33)7-3-11-27-17/h1-3,5,7-8,11,15,22H,4,6,9-10,12-14,26H2,(H,29,30,31)/t22-/m1/s1
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| 化学名 |
(3R)-1'-[3-(3,4-dihydro-2H-1,5-naphthyridin-1-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-6-yl]spiro[3H-1-benzofuran-2,4'-piperidine]-3-amine
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| 别名 |
Migoprotafib; GDC-1971; GDC 1971; GDC1971; 2377352-49-1; RG6433; ABR1HZ0ZG8; .
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~220.01 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2001 mL | 11.0004 mL | 22.0007 mL | |
| 5 mM | 0.4400 mL | 2.2001 mL | 4.4001 mL | |
| 10 mM | 0.2200 mL | 1.1000 mL | 2.2001 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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