| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Gemfibrozil 1-O-beta-glucuronide is an irreversible inhibitor of cytochrome P450 isoform CYP2C8, with an IC50 reported in the literature. It is also a substrate of organic anion transporting polypeptides (OATPs) such as OATP1B1 and OATP1B3, and an inhibitor of OATP1B1-mediated transport. This metabolite does not retain the parent drug‘s activity as a peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARalpha) agonist, which is the primary mechanism for gemfibrozil‘s lipid-lowering effects, but it is pharmacologically active in terms of CYP enzyme inhibition. CYP2C8 is involved in the metabolism of many clinically important drugs including repaglinide (antidiabetic), paclitaxel (anticancer), cerivastatin (lipid-lowering, withdrawn), and certain antimalarials. Irreversible inactivation of CYP2C8 by Gemfibrozil 1-O-beta-glucuronide is a major cause of clinically significant drug-drug interactions when gemfibrozil is co-administered with CYP2C8 substrate drugs. The metabolite also inhibits UGT enzymes and OATP transporters, contributing to complex pharmacokinetic interactions.
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| 体外研究 (In Vitro) |
吉非贝齐1-O-β-葡糖醛酸苷能强烈抑制OATP2（OATP1B1）介导的西立伐他汀（CER）吸收，IC50值为24.3 μM[1]。吉非贝齐1-O-β-葡糖醛酸苷还能抑制CYP2C8介导的M1和M23合成，IC50值分别为5.38 μM和4.30 μM，但对CYP2C8介导的M3合成无影响[1]。对于CYP3A4介导的代谢，吉非贝齐1-O-β-葡糖醛酸苷的IC50值为243 μM[1]。
体外研究表明，吉非贝齐-1-O-β-葡糖醛酸苷是一种强效且不可逆的CYP2C8机制抑制剂。在NADPH存在下，将该代谢物与人肝微粒体孵育，会导致CYP2C8酶活性随时间、浓度和NADPH浓度的增加而降低，这是机制性失活的特征。该代谢物对CYP2C9、CYP2C19和UGT的抑制作用较弱。它还能抑制OATP1B1介导的转运，从而可能增加OATP1B1底物药物的血浆暴露量。CYP2C8失活和OATP抑制的详细IC50值在专门的相互作用研究中提供，但并未始终包含在标准化合物数据表中。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
吉非贝齐1-O-β-葡萄糖醛酸苷的体内药理活性主要与其作为活性代谢物在药物相互作用中的作用有关。口服吉非贝齐后，原药在肝脏中广泛进行葡萄糖醛酸化，在体循环和肝细胞中产生高浓度的吉非贝齐1-O-β-葡萄糖醛酸苷。该代谢物在血浆中循环，并达到足以抑制肝脏CYP2C8活性的浓度，从而降低同时服用的CYP2C8底物药物的清除率。临床研究已证实，抗糖尿病药物瑞格列奈与吉非贝齐合用会导致瑞格列奈血浆暴露量显著增加，并延长降血糖作用。吉非贝齐 1-O-β-葡萄糖醛酸苷被认为是吉非贝齐在患者体内通过 CYP2C8 介导的药物相互作用的主要致病因素。
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| 酶活实验 |
对于基于 CYP2C8 机制的失活测定，将人肝微粒体（0.2-0.5 mg 蛋白/mL）与不同浓度的吉非贝齐 1-O-β-葡糖醛酸苷（0-200 uM）在含有 NADPH 再生系统（1.3 mM NADP+、3.3 mM 葡萄糖-6-磷酸、3.3 mM MgCl2 和 1 U/mL 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）的 100 mM 磷酸钾缓冲液（pH 7.4）中于 37°C 下预孵育不同的时间（0-30 分钟）。在指定时间点取出等分试样（10-20 uL），并将其稀释 20-50 倍至含有特定 CYP2C8 探针底物（例如，10 uM 紫杉醇用于 6α-羟基化，或 5 uM 阿莫地喹用于 N-去乙基化）和新鲜 NADPH 生成系统的二级孵育混合物中。二级孵育在 37°C 下进行 5-15 分钟（线性条件）。反应通过加入等体积的含内标的冰乙腈终止。离心后，用 LC-MS/MS 分析上清液以定量代谢物的生成。剩余的 CYP2C8 活性相对于不含预抑制剂或不含 NADPH 的对照孵育进行计算（以排除直接抑制）。失活动力学参数（kinact、KI 和分配比）通过对失活数据进行非线性回归分析确定。进行对照实验以验证NADPH依赖性、时间依赖性和浓度依赖性，这些都是基于机制的失活的标志。平行孵育吉非贝齐母体药物作为阴性对照（母体药物不会引起基于机制的失活）。通过对预孵育的微粒体进行透析或凝胶过滤来评估可逆性。
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| 细胞实验 |
在体外 OATP1B1 抑制实验中，将稳定转染人 OATP1B1 的 HEK293 细胞（OATP1B1-HEK293）接种于 24 孔或 96 孔板中（每孔 100,000-200,000 个细胞）。24 小时后，用 HBSS 缓冲液洗涤细胞，并在 37℃ 下用吉非贝齐 1-O-β-葡糖醛酸苷（0-500 μM）或溶剂对照预孵育 10-15 分钟。通过加入荧光 OATP 探针底物（例如 5 μM 荧光素甲氨蝶呤 (FMTX) 或 0.1 μM [3H]-雌酮-3-硫酸酯 (E3S)）启动摄取反应，该底物溶于含有相同浓度抑制剂的 HBSS 缓冲液中。在37℃孵育5-10分钟后，用冰冷的PBS洗涤细胞三次以终止摄取反应。用0.1 M NaOH或1% Triton X-100裂解细胞，并测量荧光信号（针对FMTX）或放射性（针对[3H]-E3S）。根据浓度-效应曲线计算OATP1B1抑制的半数抑制浓度（IC50）。利福平（10-50 μM）用作OATP抑制的阳性对照。类似的实验也可在OATP1B3-HEK293细胞中进行。
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| 动物实验 |
为了利用人肝微粒体 (HLM) 进行细胞色素 P450 酶抑制研究，以评估吉非贝齐 1-O-β-葡糖醛酸苷的作用，将冷冻保存的人肝微粒体（来自多个供体）悬浮于含有 3.3 mM MgCl2 的 0.1 M 磷酸钾缓冲液 (pH 7.4) 中。将不同浓度的吉非贝齐 1-O-β-葡糖醛酸苷 (0.1-500 μM) 与 HLM (0.2-1 mg 蛋白/mL) 在 37°C 的摇床水浴中孵育 5-10 分钟。反应通过加入 NADPH 再生系统（1.3 mM NADP+、3.3 mM 葡萄糖-6-磷酸、3.3 mM MgCl2 和 1 U/mL 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）和浓度接近其 Km 值的同工酶特异性探针底物来启动（例如，CYP2C8 的紫杉醇浓度为 10 μM，CYP2C9 的甲苯磺丁脲浓度为 100 μM，CYP2C19 的 S-美芬妥英浓度为 50 μM，CYP3A4 的咪达唑仑浓度为 5 μM，CYP2D6 的右美沙芬浓度为 5 μM）。在 37℃ 下孵育 10-20 分钟（优化以确保代谢物线性生成）后，加入等体积的含内标的冰乙腈终止反应。样品在 4℃ 下以 10,000-15,000 × g 离心 10 分钟。取上清液，采用 LC-MS/MS 分析，定量特定代谢物的生成。对照活性百分比以溶剂对照（DMSO 或缓冲液）为基准计算。使用已知的选择性 CYP 抑制剂（例如，CYP2C8 的孟鲁司特、CYP2C9 的磺胺苯唑、CYP2C19 的噻氯匹定）作为阳性对照。为评估基于机制的失活，如前所述，加入 0-30 分钟的 NADPH 预孵育步骤。通过省略预孵育中的 NADPH 再生系统或直接测量不进行预孵育的活性来评估抑制的可逆成分（直接抑制）。使用适当的软件（例如 GraphPad Prism）计算动力学参数（IC50、Ki、kinact、KI）。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吉非贝齐1-O-β-葡萄糖醛酸苷是吉非贝齐的葡萄糖醛酸苷代谢物，其极性更强，水溶性也更高。口服吉非贝齐后，其主要在肝脏中经UDP-葡萄糖醛酸转移酶（主要是UGT2B7）进行广泛的首过葡萄糖醛酸化。生成的葡萄糖醛酸苷结合物通过肝脏外排转运蛋白（例如MRP2、MRP3）主动转运至体循环，并经胆汁排泄。吉非贝齐1-O-β-葡萄糖醛酸苷在血浆中的浓度可能超过其母体药物，尤其是在重复给药时。该代谢物在体循环中足够稳定，能够到达靶组织（例如肝细胞），并在靶组织中抑制CYP2C8和OATP转运蛋白。吉非贝齐1-O-β-葡萄糖醛酸苷主要通过尿液（以完整结合物形式或经进一步代谢后）和胆汁排泄。标准药品说明书中未提供该代谢物本身的详细药代动力学参数，但研究表明，吉非贝齐治疗会导致其酰基葡萄糖醛酸苷代谢物在体内显著暴露。吉非贝齐1-O-β-葡萄糖醛酸苷的血浆蛋白结合率很高，与母体药物相似。胆汁排泄后，肠道菌群可能对其进行去结合作用，从而导致吉非贝齐的重吸收，并可能发生肠肝循环。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
吉非贝齐1-O-β-葡糖醛酸苷是一种酰基葡糖醛酸苷结合物，这类代谢物具有潜在的反应活性。酰基葡糖醛酸苷是亲电物质，可发生分子内重排（酰基迁移），并通过转酰基化或糖基化反应与血浆蛋白和组织大分子共价结合，这些反应与某些类型的药物毒性有关，包括超敏反应和肝毒性。然而，就吉非贝齐而言，其母体药物在治疗剂量（每日两次，每次600毫克）下用于治疗高脂血症时，具有良好的临床安全性。葡糖醛酸苷代谢物被认为会增加吉非贝齐的药物相互作用风险，但不会导致显著的特异性毒性。在临床前动物模型中，高剂量吉非贝齐与肝肿大和过氧化物酶体增殖有关（啮齿动物特异性效应，与PPARα激活相关，与人类无关）。由于该代谢物并非作为治疗药物使用，因此尚未对其分离的代谢物进行正式的毒理学研究。文献中已发表了一些关于酰基葡糖醛酸苷反应性（例如，蛋白质加合物形成、异构化动力学）的专门研究，但这些内容超出了标准化合物数据手册的范围。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
吉非贝齐1-O-β-葡萄糖醛酸苷（CAS号：91683-38-4）是一种研究级分析参考标准品，仅供实验室使用。它并非治疗药物，也没有临床适应症。该化合物的分子量为426.46，分子式为C21H30O₉。它是吉非贝齐的主要代谢产物，由UGT2B7进行葡萄糖醛酸化生成。该代谢产物是CYP2C8的不可逆抑制剂，也是OATP1B1的抑制剂，因此是具有临床意义的药物相互作用的关键介质。吉非贝齐1-O-β-葡萄糖醛酸苷用于药物代谢和药代动力学（DMPK）研究，包括CYP表型分析、药物相互作用风险评估和代谢产物鉴定。该化合物也可作为液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）方法中的内标或参考化合物，用于定量分析生物基质中的吉非贝齐及其代谢物。该化合物通常以粉末形式储存于-20℃，可溶于二甲基亚砜（DMSO）和有机溶剂。该化合物的其他名称包括吉非贝齐-1-O-酰基葡糖醛酸苷和1-O-吉非贝齐-β-D-葡糖醛酸苷。
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| 分子式 |
C21H24DO9
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|---|---|
| 分子量 |
432.49446
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| 精确质量 |
426.189
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| CAS号 |
91683-38-4
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| PubChem CID |
88127
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.32g/cm3
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| 沸点 |
611.2ºC at 760mmHg
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| 闪点 |
208.4ºC
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| 折射率 |
1.572
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| LogP |
0.924
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| tPSA |
142.75
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
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| 重原子数目 |
30
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| 分子复杂度/Complexity |
593
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| 定义原子立体中心数目 |
5
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| SMILES |
CC1=CC(=C(C=C1)C)OCCCC(C)(C)C(=O)O[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O2)C(=O)O)O)O)O
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| InChi Key |
CJMNXSKEVNPQOK-LVEJAMMSSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H30O9/c1-11-6-7-12(2)13(10-11)28-9-5-8-21(3,4)20(27)30-19-16(24)14(22)15(23)17(29-19)18(25)26/h6-7,10,14-17,19,22-24H,5,8-9H2,1-4H3,(H,25,26)/t14-,15-,16+,17-,19-/m0/s1
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| 化学名 |
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoyl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~234.49 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3122 mL | 11.5610 mL | 23.1219 mL | |
| 5 mM | 0.4624 mL | 2.3122 mL | 4.6244 mL | |
| 10 mM | 0.2312 mL | 1.1561 mL | 2.3122 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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