| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Topo I (IC50 = 1.2 nM)
GENZ-644282 targets DNA topoisomerase I, an enzyme that relieves torsional stress in DNA during replication and transcription. By stabilizing the topoisomerase I-DNA cleavage complex, the compound prevents religation of the DNA strand, leading to DNA damage and cell death. This mechanism is similar to that of camptothecins but with a different chemical scaffold. The compound's selectivity for topoisomerase I over topoisomerase II contributes to its antitumor activity. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Genz-644282 是一种拓扑异构酶 I 抑制剂。其 IC50 值范围为 1.8 nM 至 1.8 μM，对 29 种人类肿瘤细胞系表现出显著的抑制作用[1]。Genz-644282 对 PPTP 细胞系的 IC50 值范围为 0.2-21.9 nM，平均 IC50 值为 1.2 nM[2]。Genz-644282 可与 Top1-DNA 共价切割复合物形成强结合。人结肠癌 HCT116 细胞和乳腺癌 MCF7 细胞在 Genz-644282 (0.1 μM) 处理后均表达 γH2AX 聚集灶。 Genz-644282 对对喜树碱耐药的人类癌细胞系具有细胞毒性[3]。体外实验表明，GENZ-644282 对多种癌细胞系具有强效的细胞毒性。细胞实验证实，该化合物能够抑制拓扑异构酶 I 并诱导 DNA 损伤。其活性特征是形成拓扑异构酶 I-DNA 断裂复合物并随后诱导细胞凋亡。该化合物对喜树碱耐药细胞系也显示出活性，提示其具有独特的结合模式。
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| 体内研究 (In Vivo) |
静脉注射Genz-644282（1-4 mg/kg）对小鼠有效。在人HCT-116结肠癌异种移植瘤、人HT-29结肠癌异种移植瘤以及携带NCI-H460人非小细胞肺癌的小鼠中，静脉注射Genz-644282（2.7 mg/kg）可使肿瘤生长延迟（TGD）34天。在人HCT-15结肠癌异种移植瘤中，静脉注射Genz-644282（2 mg/kg）可使肿瘤生长延迟33天；在携带LOX-IMVI黑色素瘤的小鼠中，肿瘤生长延迟为28天。此外，静脉注射Genz-644282（1 mg/kg）可使携带DLD-1人结肠癌异种移植瘤的小鼠肿瘤生长延迟14天。此外，Genz-644282（1.7 mg/kg，静脉注射）在NCI-H1299人非小细胞肺癌异种移植模型中可使肿瘤进展时间（TGD）达到33天，在786-O小鼠肿瘤模型中可达到23天[1]。在6/6个可评估的实体瘤模型中，Genz-644282在最大耐受剂量（MTD，4 mg/kg）下可产生持续完全缓解（MCR）。在3/3个肿瘤模型中，Genz-644282（2 mg/kg）可诱导完全缓解（CR）或MCR；在17个模型中的7个（41%）中，可引起客观肿瘤消退；然而，在1 mg/kg剂量下，未观察到客观缓解[2]。体内实验表明，GENZ-644282在多种异种移植模型中均具有抗肿瘤活性。该化合物的疗效已在结肠癌、肺癌和其他类型癌症的模型中得到评估。其体内活性归因于其强效的拓扑异构酶I抑制作用和良好的药代动力学特性。具体的给药方案和详细的疗效数据可在科学文献中找到。
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| 酶活实验 |
GENZ-644282 的体外酶活性测定包括使用纯化的拓扑异构酶和 DNA 底物来测量其对拓扑异构酶 I 活性的抑制作用。将该化合物与拓扑异构酶 I 和 DNA 底物孵育，并测量裂解复合物的形成。使用凝胶电泳评估 DNA 松弛或超螺旋的抑制情况。这些测定可提供关于该化合物效力和作用机制的定量数据。
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| 细胞实验 |
在两到四项独立的实验中，Genz-644282 在一定浓度范围内暴露于 29 种已建立的人类肿瘤细胞系。这些人类肿瘤细胞系反映了多种组织学类型和潜在的耐药机制，包括：MIA PaCa-2、AsPC-1、BxPC-3、CFPAC-1、Hs766T 和 Capan-1 胰腺癌；MEL624、C32、Hs695T 和 SK-MEL-3 黑色素瘤；NCI-H1299、NCI-H292、NCI-H1915 和 SW900 非小细胞肺癌；HCC1395、HCC1937、HCC202、Hs578T、T-47D 和 ZR-75-1 乳腺癌；以及 ACHN、769-P、A-498、A-704、SW156、Caki-2 和 TK-10 肾癌。以及 OVCAR-4 和 OVCAR-5 卵巢癌细胞。在 96 孔组织培养板中，以 4 × 10³ 个细胞/孔的密度接种细胞。培养基为 100 µL RPMI 培养基，并添加 5% FBS 和 12 个不同浓度的 Genz-644282，浓度范围为 0.1 nM 至 10 µM。每个浓度均设置三个复孔。培养板在 37℃、5% CO₂ 的湿润空气中孵育过夜。之后，将培养板在 37℃、5% CO₂ 的湿润空气中继续孵育 72 小时，并加入 Genz-644282。孵育结束后，使用 Cell Titer-Glo 发光细胞活力检测试剂盒读取结果。使用 Synergy HT 酶标仪和配套的 Ineticalc 软件（版本 3.4）测量发光值。通过与各细胞系未处理对照组的发光值进行比较，并从图表数据中确定 IC50 和 IC90 值，将发光数据转化为细胞生长分数。每个细胞系均进行两次独立实验[1]。
GENZ-644282 的体外细胞实验包括用不同浓度的化合物处理癌细胞系，以评估其细胞毒性和作用机制。使用 MTT 或类似方法测量细胞活力。通过测量 γ-H2AX 灶的形成来评估 DNA 损伤。通过 Annexin V/PI 染色或 caspase 活性检测来量化细胞凋亡。通过流式细胞术进行细胞周期分析。这些实验表征了该化合物的抗癌活性。 |
| 动物实验 |
当肿瘤生长至 200 mm³ 时开始治疗。将 4 mm³ 的肿瘤组织块皮下植入 Nu/nu 小鼠体内。注射前需新鲜配制药物。例如，Genz-644282 配制于 M/6 乳酸盐溶液中，伊立替康配制于 5% 葡萄糖水溶液 (D5W) 中，吉西他滨配制于生理盐水中，多西他赛配制于乙醇、聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor EL) 和生理盐水中。在人结肠癌异种移植瘤（HCT-116、HT-29、HCT-15 和 DLD-1）以及肾细胞癌异种移植瘤（786-O）的实验中，将 Genz-644282 与伊立替康进行比较。伊立替康以 60 mg/kg/天的剂量，每四天静脉注射一次，共注射三次。本研究使用人源CIH460非小细胞肺癌异种移植模型，对Genz-644282和多西他赛进行了比较。多西他赛以12、16或20 mg/kg的剂量，每日三次静脉注射（IV）。本研究还使用人源LOX-IMVI黑色素瘤异种移植模型，对达卡巴嗪和Genz-644282进行了比较。达卡巴嗪以90 mg/kg/天的剂量，每日一次腹腔注射（IP），连续五天。在所有体内实验中，Genz-644282均以1、1.36、1.7、2.7或4.1 mg/kg/天的剂量，隔日静脉注射（IV），持续两周[1]。
已在多种癌症类型的小鼠异种移植模型中开展了Genz-644282的体内动物实验。将荷瘤小鼠注射GENZ-644282进行治疗，并监测肿瘤生长抑制情况。疗效终点包括肿瘤体积缩小、生存期延长和组织病理学分析。药代动力学研究与疗效研究同步进行。这些研究结果支持该化合物作为抗癌药物的潜力。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
GENZ-644282 是一种非喜树碱类拓扑异构酶 I 抑制剂，属于茚并异喹啉类化合物。该化合物的分子量和分子式与其化学结构相符。体外研究通常将其溶解于二甲基亚砜 (DMSO) 中，体内给药则需配制成制剂。其药代动力学特性，包括吸收、分布、代谢和排泄，已在临床前研究中得到表征。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
GENZ-644282 的特定毒性数据具有拓扑异构酶 I 抑制剂的典型特征。作为一种 DNA 损伤剂，该化合物可能对正常增殖组织产生影响。已开展临床前毒理学研究以确定其安全性。该化合物在治疗剂量下通常耐受性良好。在研究环境中处理该化合物时，应采取标准安全预防措施。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
Genz-644282 是一种非喜树碱类拓扑异构酶 I 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。Genz-644282 与拓扑异构酶 I 结合并抑制其活性，从而抑制易感肿瘤细胞群中单链 DNA 断裂的修复、DNA 复制和肿瘤细胞生长。
GENZ-644282 是一种强效的非喜树碱类拓扑异构酶 I 抑制剂，具有抗癌活性。它属于茚并异喹啉类拓扑异构酶 I 抑制剂。该化合物已显示出对多种癌细胞系的强效细胞毒性，并在异种移植模型中显示出抗肿瘤活性。GENZ-644282 对喜树碱耐药细胞也显示出活性，提示其具有独特的结合模式。它在癌症研究中具有潜在的应用价值。 |
| 分子式 |
C24H22F3N3O7
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|---|---|
| 分子量 |
521.44
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| 精确质量 |
407.148
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| 元素分析 |
C, 55.28; H, 4.25; F, 10.93; N, 8.06; O, 21.48
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| CAS号 |
529488-28-6
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| 相关CAS号 |
529488-28-6;1238632-19-3 (citrate);
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| PubChem CID |
10294813
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| 外观&性状 |
Yellow solid powder
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| LogP |
3.059
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| tPSA |
83.84
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
30
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| 分子复杂度/Complexity |
636
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O1COC2C=C3C(=CC1=2)C1=C(C=N3)C2=CC(=C(C=C2C(N1CCN([H])C)=O)OC)OC
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| InChi Key |
BAORCAMWLWRZQG-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H21N3O5/c1-23-4-5-25-21-14-8-19-20(30-11-29-19)9-16(14)24-10-15(21)12-6-17(27-2)18(28-3)7-13(12)22(25)26/h6-10,23H,4-5,11H2,1-3H3
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| 化学名 |
16,17-dimethoxy-21-[2-(methylamino)ethyl]-5,7-dioxa-11,21-diazapentacyclo[11.8.0.02,10.04,8.014,19]henicosa-1(13),2,4(8),9,11,14,16,18-octaen-20-one
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| 别名 |
GENZ-644282; GENZ 644282; GENZ644282; SAR 402674; SAR402674; SAR-402674
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~3.6 mg/mL (~8.9 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9178 mL | 9.5888 mL | 19.1777 mL | |
| 5 mM | 0.3836 mL | 1.9178 mL | 3.8355 mL | |
| 10 mM | 0.1918 mL | 0.9589 mL | 1.9178 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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COA
粤公网安备 44011102003439号
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