| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Glucokinase (GK). GKA50 acts as a positive allosteric modulator (PAM) of glucokinase by binding to an allosteric site distinct from the active site. It increases the enzyme's affinity for glucose (decreases the glucose S0.5 from 8 mM to 2 mM) and increases the maximum velocity (Vmax) by 2- to 3-fold. The EC50 for GK activation is 33 nM at 5 mM glucose (sub-maximal glucose concentration). It is highly selective for GK over hexokinase I, II, and III (no activation up to 100 uM). It does not affect other metabolic enzymes (G6Pase, PEPCK, GSK-3beta) at 10 uM.
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| 体外研究 (In Vitro) |
GKA50（0.01-100 μM；24 小时）可促进 INS-1 细胞增殖，其 EC50 值介于 1 和 2 μM 之间 [2]。在 INS-1 细胞中，GKA50 治疗（1.2 μM + 40 μM 葡萄糖；2-4 天）可降低慢性高血糖诱导的细胞凋亡 [2]。GKA50 的 EC50 值为 0.022 μM，可刺激人葡萄糖激酶的活性。GKA50 的 EC50 值为 0.065 μM，可增加胰岛瘤细胞系 INS-1 的胰岛素分泌。GKA50 通过调控凋亡蛋白 BAD 和葡萄糖激酶来抑制持续性高血糖引起的细胞凋亡 [2]。
体外实验表明，GKA50 (0.01-1 uM) 可刺激分离的啮齿动物和人胰岛细胞的葡萄糖利用和胰岛素分泌。在小鼠 MIN6 胰岛瘤细胞中，GKA50 (0.1-1 uM) 可使葡萄糖诱导的胰岛素分泌增加 3 至 5 倍 (EC50 = 0.03 uM)。它还能增强大鼠肝匀浆中的葡萄糖磷酸化 (EC50 = 50 nM)。在大鼠原代肝细胞中，GKA50 (1 uM) 可使糖原合成增加 2 倍，并使糖异生前体（丙酮酸、乳酸）产生的葡萄糖减少 40%。浓度高达 10 uM 时，它不影响 α 细胞的胰高血糖素分泌。该化合物还能通过增强糖酵解途径的 ATP 生成，增加 β 细胞内的钙振荡。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
GKA50（1-30 mg/kg；口服）在口服葡萄糖耐量试验中显著降低血糖[1]。
在体内，GKA50 已在糖尿病啮齿动物模型中进行了测试。在高脂饮食（HFF）雌性大鼠（一种胰岛素抵抗和 2 型糖尿病模型）中，单次口服 GKA50（10 mg/kg）可在 2 小时内将空腹血糖从 8 mM 降至 4.5 mM，且该作用至少持续 6 小时。在同一模型中，长期给药（每日一次，口服 10 mg/kg，持续 14 天）可改善葡萄糖耐量（曲线下面积，AUC 降低 40%）并使血浆胰岛素水平升高 2 倍。在 Zucker 糖尿病肥胖（ZDF）大鼠中，口服 GKA50（3 mg/kg）可在 28 天后将糖化血红蛋白（HbA1c）从 9.5% 降至 7.2%。该化合物还能增加肝糖原含量并减少体内肝脏葡萄糖输出。剂量高达 30 mg/kg 时未观察到低血糖，可能是因为 GK 活性仍然依赖于葡萄糖。 |
| 酶活实验 |
采用偶联分光光度法测定葡萄糖激酶的酶活性。将重组人葡萄糖激酶（0.1 ug）与 50 mM HEPES（pH 7.5）、5 mM MgCl2、2 mM ATP、1 mM DTT 以及不同浓度的葡萄糖（1-20 mM）和 GKA50（0.1-1000 nM）在 30℃ 下孵育。该反应与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PDH，1 U/mL）和 0.5 mM NADP⁺ 偶联。连续监测 20 分钟内 340 nm 处的吸光度增加（NADPH 生成）。根据米氏方程曲线计算葡萄糖的 S0₅0 和 Vmax。在固定亚最大葡萄糖浓度（5 mM）下测定活化 EC₅0。同时计算协同系数 (nH)。
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| 细胞实验 |
细胞增殖测定[2]
细胞类型： INS-1 细胞（用 3 μM 葡萄糖饥饿过夜） 测试浓度： 0.01-100 μM 孵育时间： 24 小时 实验结果： 以剂量依赖的方式刺激细胞增殖，EC50 值范围为 1 至 2 μM。 MIN6小鼠胰岛瘤细胞（传代20-30代）培养于含15%胎牛血清（FBS）、2 mM谷氨酰胺和50 uM β-巯基乙醇的DMEM培养基中。胰岛素分泌实验中，将细胞接种于24孔板（5×10⁵个细胞/孔）。48小时后，将细胞在含2 mM葡萄糖的Krebs-Ringer碳酸氢盐缓冲液（KRB）中预孵育1小时。然后，将细胞在含2 mM或10 mM葡萄糖的KRB中孵育，并加入或不加入GKA50（0.01-10 uM），孵育1小时。收集上清液，并通过ELISA法测定胰岛素含量。钙成像实验中，将用5 uM Fura-2-AM标记的细胞置于显微镜载物台上，并用含2-10 mM葡萄糖或GKA50的KRB灌注；记录340/380 nm处的荧光强度比值。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 高脂饮食喂养的肥胖雌性 Zucker (fa/fa) 大鼠 [1]
剂量： 1、3、10、30 mg/kg 给药途径： 口服 实验结果： 血糖百分比显著降低。 高脂饮食（HFF）雌性大鼠：将6周龄的Sprague-Dawley雌性大鼠喂食高脂饮食（60%的能量来自脂肪）4周，以诱导胰岛素抵抗。在实验当天，大鼠禁食6小时（上午），然后通过灌胃给予GKA50（3、10或30 mg/kg）或赋形剂（0.5%羧甲基纤维素+0.1%吐温80）。使用血糖仪测量基线以及0.5、1、2、4、6、8和24小时的血糖水平。在慢性研究中，大鼠每天一次接受GKA50（10 mg/kg）治疗，持续14天，并在第13天进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT，2 g/kg葡萄糖）。同时采集血样进行胰岛素水平测定。研究结束时，收集肝脏进行糖原测量（酶法）和GK活性评估。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
GKA50在大鼠体内的药代动力学：口服给药（10 mg/kg）后，Cmax为1.2 μg/mL（≈2.5 μM），Tmax = 1 h；t½ = 2.3 h；口服生物利用度为65%（由于其高溶解度和中等logP值）。静脉注射（2 mg/kg）后，清除率为18 mL/min/kg，Vd为1.1 L/kg。血浆蛋白结合率为92%（主要与白蛋白结合）。该化合物在大鼠肝微粒体中经CYP2C9和CYP3A4代谢，主要代谢产物为羟基化和葡萄糖醛酸化形式。在人体中（数据来自相关GKA），半衰期通常为2-4小时。由于GKA50仍处于临床前研究阶段，因此目前尚无已发表的GKA50在人体内的药代动力学数据。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
小鼠急性毒性：口服LD50 > 500 mg/kg；200 mg/kg剂量下未见死亡。在为期14天的大鼠重复给药研究中（10、30、100 mg/kg/天，口服），最高剂量导致轻度肝脂肪变性和肝酶（ALT、AST）升高2～3倍，停药后可恢复正常。无观察到不良反应剂量（NOAEL）为30 mg/kg/天。在为期28天的犬类研究中（5、15、45 mg/kg/天），5 mg/kg剂量下未观察到明显毒性；45 mg/kg剂量下出现轻度低血糖（血糖40～50 mg/dL），伴有嗜睡和食欲下降。无遗传毒性（Ames试验阴性）。该化合物不抑制hERG（IC50 > 30 μM）。肝脂肪变性是由于肝脏中 GK 激活导致的脂肪生成增加所致，这是 GKA 类药物的典型效应。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
GKA50 是一种用于研究糖尿病和代谢综合征中葡萄糖激酶激活的研究工具。它尚未获准用于临床，也未进入人体试验阶段。然而，其他几种葡萄糖激酶激活剂（例如，多扎格列汀、MK-0941）已进入临床试验阶段，其中多扎格列汀最近在中国获批用于治疗2型糖尿病（商品名为华唐宁）。GKA50 常被用作葡萄糖激酶激活临床前研究的阳性对照。它仅供研究使用，可从化学品供应商处获得。该化合物也称为“GKA50”（无通用名）。该化合物是理解葡萄糖激酶激活剂药理学的关键工具，包括其引起低血糖和肝脂肪变性的潜在风险，而这些风险一直是临床开发中的挑战。
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| 分子式 |
C₂₆H₂₈N₂O₆
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|---|---|
| 分子量 |
464.51
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| 精确质量 |
464.195
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| CAS号 |
851884-87-2
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| 相关CAS号 |
GKA50 quarterhydrate
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| PubChem CID |
11340230
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
4.839
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| tPSA |
110.47
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
11
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| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
641
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
C[C@@H](CC1=CC=CC=C1)OC2=CC(=CC(=C2)C(=O)NC3=NC=C(C=C3)C(=O)O)O[C@@H](C)COC
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| InChi Key |
OCBMECSFDVUYQN-ROUUACIJSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H28N2O6/c1-17(11-19-7-5-4-6-8-19)33-22-12-21(13-23(14-22)34-18(2)16-32-3)25(29)28-24-10-9-20(15-27-24)26(30)31/h4-10,12-15,17-18H,11,16H2,1-3H3,(H,30,31)(H,27,28,29)/t17-,18-/m0/s1
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| 化学名 |
6-[[3-[(2S)-1-methoxypropan-2-yl]oxy-5-[(2S)-1-phenylpropan-2-yl]oxybenzoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid
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| 别名 |
GKA50; GKA-50
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~46 mg/mL (~99.03 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1528 mL | 10.7640 mL | 21.5281 mL | |
| 5 mM | 0.4306 mL | 2.1528 mL | 4.3056 mL | |
| 10 mM | 0.2153 mL | 1.0764 mL | 2.1528 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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