| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Kinetoplastid proteasome (20S proteasome). GNF6702 is a selective, non-competitive, allosteric inhibitor of the kinetoplastid proteasome that specifically targets the chymotrypsin-like (CT-L) activity of the T. cruzi proteasome. It acts as an allosteric proteasome inhibitor that does not compete with the substrate for the active site. The compound displays no inhibitory effect on the caspase-like (C-L) and trypsin-like (T-L) activities of the parasite proteasome (IC50 >10 μM), and importantly, does not inhibit the mammalian proteasome or the growth of mammalian cells. This selectivity profile is critical for its therapeutic potential as it minimizes toxicity to host cells while effectively targeting the parasite.
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
GNF6702 以 35 nM 的 IC50 值抑制克氏锥虫蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样活性。相比之下，硼替佐米抑制该活性的 IC50 值为 91 nM。GNF6702 对寄生虫蛋白酶体的半胱天冬酶样活性和胰蛋白酶样活性均无抑制作用（IC50 > 10 μM）。该化合物不抑制哺乳动物蛋白酶体或哺乳动物细胞的生长，表明其对寄生虫靶点具有极佳的选择性。这种选择性是通过与动质体蛋白酶体上一个独特的变构位点结合实现的，该位点在哺乳动物蛋白酶体中并不保守。
|
| 体内研究 (In Vivo) |
GNF6702 可清除动质体感染小鼠模型中的寄生虫，包括利什曼病、恰加斯病和人类非洲锥虫病。在布氏锥虫感染的小鼠中，每日一次口服 GNF6702，持续 7 天，可有效清除寄生虫。该化合物具有良好的体内药代动力学特性和显著的脑渗透性，因此可进行口服给药，并在人类非洲锥虫病的血淋巴（血液）和脑膜（脑）感染模型中均能达到完全治愈。GNF6702 在小鼠中耐受性良好，对哺乳动物细胞的毒性很小，这支持了其作为治疗这些被忽视的热带疾病的安全有效疗法的潜力。
|
| 酶活实验 |
使用纯化的克氏锥虫或布氏锥虫20S蛋白酶体和荧光肽底物，通过体外酶活性测定评估动质体蛋白酶体的抑制作用。胰凝乳蛋白酶样活性使用底物Suc-LLVY-AMC测定，半胱天冬酶样活性使用底物Z-LLE-AMC测定，胰蛋白酶样活性使用底物Boc-LRR-AMC测定。使用荧光酶标仪（激发波长~380 nm，发射波长~460 nm）连续或在终点监测荧光AMC（7-氨基-4-甲基香豆素）基团的释放。IC50值通过非线性回归分析，根据剂量-反应曲线计算得出。选择性通过测试化合物对哺乳动物20S蛋白酶体的活性，以及对一系列相关蛋白酶和激酶的活性分析来评估。
|
| 细胞实验 |
在克氏锥虫、利什曼原虫和布氏锥虫的寄生虫培养物中评估细胞活性。将寄生虫培养于合适的培养基中，并用不同浓度（通常为 0.001-100 μM）的 GNF6702 处理 24-72 小时。使用基于刃天青的检测方法（Alamar Blue）、ATP-lite 发光检测或直接计数运动寄生虫来评估寄生虫的活力。通过在 HepG2、HEK293 或 J774 巨噬细胞等哺乳动物细胞系中进行平行测试来验证其对寄生虫相对于哺乳动物细胞的选择性，其中使用 MTT 或类似方法评估细胞活力。在相关细胞模型中，可以使用液相色谱-质谱联用 (LC-MS) 来测量细胞内 2-羟基戊二酸 (2-HG) 水平的降低。
|
| 动物实验 |
本研究在利什曼病、恰加斯病和人类非洲锥虫病的鼠模型中考察了GNF6702的体内疗效。对于布氏锥虫感染模型，小鼠感染布氏锥虫后，每日一次口服GNF6702，持续7天。通过显微镜或定量PCR检测血液中的寄生虫载量，并通过器官负荷分析检测组织（脾脏、肝脏、脑组织）中的寄生虫载量。研究期间监测小鼠的存活情况。在内脏利什曼病模型中，评估肝脏和脾脏中的寄生虫载量。在恰加斯病模型中，测量寄生虫血症和组织寄生虫载量。通过测量GNF6702的游离血浆浓度并与寄生虫清除率进行相关性分析，建立药代动力学/药效学（PK/PD）关系。通过测量单次口服给药（20 mg/kg）后小鼠血浆和脑组织中的GNF6702总浓度，评估该化合物的脑渗透性。
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
GNF6702 的分子式为 C22H16FN7O2，分子量为 429.4 g/mol。该化合物具有良好的体内药代动力学特性，并能显著穿透血脑屏障。在内脏利什曼病小鼠模型中，已对其游离血浆浓度曲线进行了表征，并根据治疗第 1 天和第 8 天采集的总血浆浓度值预测了游离 GNF6702 的浓度值。该化合物具有良好的口服生物利用度，且在小鼠体内耐受性良好。详细的药代动力学参数，包括半衰期、分布容积和清除率，可从相关文献中获得。该化合物可溶于 DMSO，为保证长期稳定性，应储存于 -20°C。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
安全性数据显示，GNF6702 不抑制哺乳动物蛋白酶体或哺乳动物细胞的生长，且在小鼠体内耐受性良好。该化合物在有效杀灭寄生虫的浓度下，对哺乳动物细胞几乎没有明显的毒性。在毒理学研究中，小鼠接受了 3-300 mg/kg/天的 GNF6702 治疗，持续 13 周；大鼠接受了 3-300 mg/kg/天的 GNF6702 治疗，持续 26 周；兔子接受了 5-30 mg/kg/天的 GNF6702 治疗，持续 2 周。作为一种研究用化合物，GNF6702 应按照标准的实验室安全预防措施进行操作。该化合物仅供研究使用，未经相关监管机构批准，不得用于人体治疗。
|
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
GNF6702 是一种芳香酰胺，由 2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-羧酸的羧基与 4-氟-3-[6-(吡啶-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]苯胺的芳香氨基缩合而成。它是一种蛋白酶体抑制剂，已知对引起恰加斯病、利什曼病和昏睡病的三种寄生虫有效。它既是蛋白酶体抑制剂，也是一种抗利什曼病药物。GNF6702 属于三唑并嘧啶、吡啶、单氟苯、1,3-噁唑烷、环状和芳香酰胺类化合物。GNF6702 是一种用于研究动质体蛋白酶体生物学和开发被忽视的热带病治疗方法的研究工具化合物。它尚未获准用于临床，仅供研究用途。该化合物已针对恰加斯病、利什曼病和人类非洲锥虫病进行了研究。一篇重要的参考文献是 Khare S 等人发表于《自然》杂志 2016 年 9 月 8 日的论文（537(7619):229-233），该论文描述了 GNF6702 作为动质体蛋白酶体选择性抑制剂的发现和表征。该化合物在人类非洲锥虫病的血淋巴感染模型和脑膜脑感染模型中均能实现完全治愈，使其成为进一步开发的潜在候选药物。GNF6702 的发现代表着在寻找治疗影响全球数百万人口的被忽视的热带疾病的新疗法方面取得了重大进展。
|
| 分子式 |
C22H16FN7O2
|
|---|---|
| 分子量 |
429.4154
|
| 精确质量 |
429.134
|
| CAS号 |
1799329-72-8
|
| PubChem CID |
91810392
|
| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
|
| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
|
| 折射率 |
1.733
|
| LogP |
0.88
|
| tPSA |
111
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
32
|
| 分子复杂度/Complexity |
672
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
FC1=CC=C(C=C1C1N=C2N=CC(C3C=CC=CN=3)=CN2N=1)NC(C1=C(C)N=C(C)O1)=O
|
| InChi Key |
WXZFCGRYVWYYTG-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C22H16FN7O2/c1-12-19(32-13(2)26-12)21(31)27-15-6-7-17(23)16(9-15)20-28-22-25-10-14(11-30(22)29-20)18-5-3-4-8-24-18/h3-11H,1-2H3,(H,27,31)
|
| 化学名 |
N-[4-fluoro-3-(6-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)phenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide
|
| 别名 |
GNF 6702; GNF-6702; GNF6702
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3287 mL | 11.6436 mL | 23.2872 mL | |
| 5 mM | 0.4657 mL | 2.3287 mL | 4.6574 mL | |
| 10 mM | 0.2329 mL | 1.1644 mL | 2.3287 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
