| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Hepatitis C Virus (HCV) Non-Structural Protein 5A (NS5A) [1].
GSK2336805 targets the hepatitis C virus non-structural protein 5A (NS5A), a multifunctional zinc-containing phosphoprotein essential for both viral RNA replication and the assembly of new virions . The compound acts via a viral NS5A-mediated mechanism, and resistance studies have identified changes in the N-terminal region of NS5A that cause decreased activity of GSK2336805 . Mutations in the genotype 1b replicon showed modest shifts in compound activity (less than 13-fold), while mutations identified in the genotype 1a replicon had a more dramatic impact on potency . |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在稳定的 HCV 复制子实验中，41H 对基因型 1a 和基因型 1b 均表现出强效活性，pEC₅₀ 值分别为 10.4 和 11.1 [1]。
在针对 gt1b NS5A 突变体的瞬时复制子实验中，41H 保持了高效力。其对 L28V、L31V 和 Y93H 突变体的 pEC₅₀ 值分别为 11.5、10.6 和 10.6，而野生型 gt1b 为 11.1。这代表对 Y93H 突变体的 EC₅₀ 仅降低 3.2 倍，显示出优越的抗耐药性特征 [1]。 在使用 gt1b 复制子细胞进行的 20 天 HCV RNA 降低实验中，41H 表现出强效且持续的抗病毒效果。在 EC₉₀ 的 3 倍和 10 倍浓度下，41H 在第 5 天将 HCV RNA 水平降低了约 2 log₁₀，并在第 20 天进一步分别降低至 3 log₁₀ 和 4 log₁₀。在 10 倍 EC₉₀ 浓度下，该降低效果比达卡他韦高出 10 倍 [1]。 GSK2336805 是一种 HCV 复制抑制剂，对标准基因型 1a、1b 和 2a 亚基因组复制子具有皮摩尔活性 。该化合物表现出中等的血清漂移效应，并且对所检测的 22 种 RNA 和 DNA 病毒均无活性，表明其对 HCV 具有特异性 。GSK2336805 对包含基因型 1 NS5A 患者序列以及基因型 4、5 和部分基因型 6 的患者/共有序列的嵌合复制子保持活性 。半数有效浓度值使用表达荧光素酶的稳定复制子细胞系测定，在给药后 48 小时进行检测 。该化合物在所测试的细胞系中未显示明显的细胞毒性 。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在一项临床研究中，基因型 1 HCV 感染患者接受了单次剂量高达 120 mg 的 41H 治疗。从基线开始的平均 HCV RNA 降低范围为：接受 1 mg 剂量的患者降低 0.996 log₁₀ 拷贝/mL，接受单次 120 mg 剂量的患者平均降低 2.95 log₁₀ 拷贝/mL [1]。
在慢性 HCV 基因型 1 型感染的受试者中，GSK2336805 给药后 4 小时内即观察到 HCV RNA 下降，单次剂量 ≥10 mg 在给药后 24 小时与安慰剂相比显示出统计学上显著的 ≥2-log HCV RNA 下降 。该化合物在所有受试者中均被迅速吸收，其半衰期适合每日一次给药 。在一项 II 期研究中，GSK2336805 与聚乙二醇干扰素 α-2a 和利巴韦林联合给药 4 周，主要结局指标是评估在第 28 天达到快速病毒学应答的受试者数量 。联合用药和交叉耐药研究表明，GSK2336805 可作为 HCV 多药治疗方案的一个组分，与当前标准治疗方案或具有不同作用机制的化合物联用 。 |
| 酶活实验 |
所提供的文献中未完全描述 GSK2336805 的非细胞酶/受体结合实验的详细流程。该化合物的临床前表征主要使用基于细胞的复制子实验，而非直接的生化结合实验，因为 NS5A 是一种在多蛋白复制复合体中发挥功能的多功能蛋白，而非具有传统酶活性位点 。通过使用 QuikChange 突变试剂盒进行定点突变来鉴定耐药突变，并生成了携带单点突变的复制子变体以评估对化合物活性的影响 。
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| 细胞实验 |
稳定的 HCV 复制子实验：将 Huh-luc/neo-ET 复制子细胞接种到 96 孔板中，过夜孵育。化合物以 10 点、2 倍系列稀释的方式加入。孵育 48 小时后，测定荧光素酶活性以评估 HCV RNA 复制水平。使用 WST-1 试剂平行评估细胞毒性。数据使用四参数 sigmoidal 曲线拟合进行分析，以计算 pEC₅₀ 值 [1]。
瞬时复制子突变体实验：该实验方法参考了另一篇文献（原文参考文献 17），用于评估 41H 对 gt1b 中 NS5A 突变体 L28V、L31V 和 Y93H 的效力 [1]。 20 天 HCV RNA 降低实验：将 gt1b 复制子细胞在含有相当于计算 EC₉₀ 的 3 倍或 10 倍浓度的 41H 的培养基中维持 20 天。在不同时间点测量 HCV RNA 水平以评估长期抗病毒效果。使用达卡他韦作为对照进行相同实验 [1]。 实验使用携带双顺反子基因型 1a、基因型 1b 或基因型 2a 复制子的稳定细胞系，这些细胞系表达荧光素酶和新霉素磷酸转移酶。细胞以每孔 2 × 10⁴ 个细胞的密度接种于含化合物或 DMSO 的 96 孔实验板中，培养基为含 5% FBS、青霉素-链霉素和非必须氨基酸的 DMEM，终体积 200 μl。对于 384 孔板，每孔加入 5 × 10³ 个细胞。细胞在 37°C、5% CO₂ 条件下孵育。给药后 48 小时取出培养板，平衡至室温，通过使用 Steady-Glo 检测萤火虫荧光素酶活性监测 HCV 复制，使用 EnVision 2103 多标记读板仪测量发光值。使用 CellTiter-Glo 在平行板上测量细胞毒性。通过使用非线性最小二乘曲线拟合程序将数据拟合至 Hill 方程来计算 EC50 和 CC50 值 。 |
| 动物实验 |
所提供的文献中并未描述41H的具体动物研究方案（例如，给药制剂、途径、频率）。然而，文献中报道了来自大鼠、犬和食蟹猴的药代动力学数据，表明已开展了体内研究[1]。
现有文献主要关注人体临床试验，包括在健康受试者和 HCV 感染患者中进行的首次人体研究 、在肝功能不全受试者中进行的药代动力学研究 ，以及在健康日本受试者中进行的药物相互作用研究 。该化合物的临床前表征是通过体外复制子系统而非动物模型进行的 。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
GSK2336805 口服后吸收迅速，其半衰期适合每日一次给药 。与食物同服对血浆 GSK2336805 暴露量无影响，但会延迟吸收，进食状态下的中位 tmax 为 4.5 小时，而空腹状态下为 2.0 小时 。在健康受试者中，评估了 10 mg、30 mg、60 mg 的单次剂量以及 10 mg（7 天）、30 mg（7 天）、75 mg（14 天）的多次剂量 。在 HCV 感染受试者中，给予 1 至 120 mg 的单次剂量 。在肝功能不全受试者中，单次口服 60 mg 后，轻度、中度、重度肝功能不全受试者的血浆 AUC₀₋∞ 分别比健康受试者低 26%、52% 和 45%，各组间的半衰期无差异。肝功能不全受试者的表观口服清除率和分布容积较高，较低的血浆浓度主要由血浆蛋白结合率降低解释 。GSK2336805 的分子量为 796.91 g/mol，分子式为 C₄₂H₅₂N₈O₈ 。在研究储存方面，粉末在 -20°C 下可稳定保存 3 年，溶剂储备液在 -80°C 下可稳定保存 1 年 。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床研究中，GSK2336805 总体耐受性良好。在首次人体研究中，接受 GSK2336805 的 20 名受试者出现了轻度至中度不良事件，无一为严重不良事件 。在一项 GSK2336805 联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的 II 期研究中，通过监测不良事件、临床实验室检查、心电图和生命体征来评估安全性。实验室异常根据修改后的 DAIDS 1.0 版进行分级，毒性等级从 1 级（轻度）至 4 级（潜在危及生命）。在肝功能不全研究中，一名重度肝功能不全受试者出现了两种与药物无关的严重不良事件：需要住院治疗的食管出血和脑病 。未观察到明显的心脏毒性信号，GSK2336805 未引起具有临床意义的 QTc 间期延长 。在实验室研究中，处理该化合物时应遵循标准的安全预防措施。
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| 参考文献 |
| 分子式 |
C42H52N8O8
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|---|---|
| 分子量 |
796.911089897156
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| 精确质量 |
796.39
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| 元素分析 |
C, 63.30; H, 6.58; N, 14.06; O, 16.06
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| CAS号 |
1256390-53-0
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| PubChem CID |
57339460
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
|
| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
1115.3±65.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
628.3±34.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±0.3 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.644
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| LogP |
5.44
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| tPSA |
193
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
10
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| 可旋转键数目(RBC) |
13
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| 重原子数目 |
58
|
| 分子复杂度/Complexity |
1430
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| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
O1CCOC21CN(C([C@H](C(C)C)NC(=O)OC)=O)[C@H](C1=NC=C(C3C=CC(C4C=CC(=CC=4)C4=CN=C([C@@H]5CCCN5C([C@H](C(C)C)NC(=O)OC)=O)N4)=CC=3)N1)C2
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| InChi Key |
YMCAVGXTSCNFDE-BBACVFHCSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C42H52N8O8/c1-24(2)34(47-40(53)55-5)38(51)49-17-7-8-32(49)36-43-21-30(45-36)28-13-9-26(10-14-28)27-11-15-29(16-12-27)31-22-44-37(46-31)33-20-42(57-18-19-58-42)23-50(33)39(52)35(25(3)4)48-41(54)56-6/h9-16,21-22,24-25,32-35H,7-8,17-20,23H2,1-6H3,(H,43,45)(H,44,46)(H,47,53)(H,48,54)/t32-,33-,34-,35-/m0/s1
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| 化学名 |
methyl ((S)-1-((S)-8-(4-(4'-(2-((S)-1-((methoxycarbonyl)-L-valyl)pyrrolidin-2-yl)-1H-imidazol-4-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-imidazol-2-yl)-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamate
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| 别名 |
GSK-2336805; GSK-805; JNJ-56914845; GSK 2336805; GSK2336805; GSK805; JNJ56914845; 0JD3P48M9V; GSK-805;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.2548 mL | 6.2742 mL | 12.5485 mL | |
| 5 mM | 0.2510 mL | 1.2548 mL | 2.5097 mL | |
| 10 mM | 0.1255 mL | 0.6274 mL | 1.2548 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
艾洛司他
R(+)-SKF-38393A
PROTAC-VHL-ligand
ML132
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