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GSK484 free base

别名: CHEMBL4539512; GSK-484; GSK 484; ((3S,4R)-3-amino-4-hydroxypiperidin-1-yl)(2-(1-(cyclopropylmethyl)-1H-indol-2-yl)-7-methoxy-1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)methanone; GTPL8577; SCHEMBL18247692; GSK 484;GSK-484;
目录号: V36344 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
GSK484 是一种新型、有效、选择性和可逆的肽基精氨酸脱亚胺酶 4 (PAD4) 抑制剂，在无钙的情况下，与 PAD4 具有高亲和力结合，IC50 为 50 nM。
GSK484 free base CAS号: 1652629-23-6
产品类别: Others 10
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
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  • 产品被大量CNS顶刊文章引用
InvivoChem产品被CNS等顶刊论文引用
产品描述
GSK484 是一种新型、有效、选择性和可逆的肽基精氨酸脱亚胺酶 4 (PAD4) 抑制剂，在无钙的情况下，与 PAD4 具有高亲和力结合，IC50 为 50 nM。
生物活性&实验参考方法
靶点
PAD4 (IC50 = 50 nM, in the absence of Calcium); PAD4 (IC50 = 250 nM, in the presence of 2 mM Calcium)
体外研究 (In Vitro)
在分别缺乏钙 (0 mM) 和钙 (2 mM) 的情况下，GSK484 盐酸盐以高亲和力与低钙版本的 PAD4 结合，IC50 值为 50 nM 和 250 nM。通过 NH3 释放测试，GSK484 盐酸盐还表现出对苯甲酰精氨酸乙酯 (BAEE) 底物 (0.2 mM 钙) 的 PAD4 酸化的浓度依赖性抑制作用 [1]。
体内研究 (In Vivo)
为了研究 PAD4 抑制是否可以减轻与癌症相关的肾脏损伤，MMTV-PyMT 小鼠每天给予 4 mg/kg 的 PAD4 染料 GSK484 盐酸盐，持续一周。同时，MMTV-PyMT 小鼠的总蛋白水平显着低于默认治疗的荷瘤小鼠，这为 GSK484 盐酸盐给药后肾功能状态的改善提供了额外的证据。每天以 4 mg/kg 剂量施用 GSK484 盐酸盐一周后，荷瘤动物的肾损伤最终恢复到与 DNase I 治疗观察到的相同程度，且均未观察到毒性 [2]。
酶活实验
FP结合亲和力研究[2]
在10 nM GSK215的存在下，在不同浓度的钙（0、0.2、2和10 mM）的测定缓冲液（100 mM HEPES，pH 8，50 mM NaCl，5%甘油，1 mM CHAPS，1 mM DTT）中连续稀释PAD4。孵育50分钟后，使用单点饱和曲线测定每种钙浓度的表观Kds。为了测定IC50，将测试化合物在DMSO（1%最终测定浓度）中连续稀释，并在相同的测定缓冲液和体积中，在PAD4（每种钙条件的计算Kd）和10 nM GSK215的存在下，在相同的钙浓度范围内进行测试。将反应物温育50分钟，然后使用四参数逻辑斯谛方程计算IC50值。
PAD4功能测定[2]
根据已发表的方法，通过氨释放检测瓜氨酸化26。PAD4在测定缓冲液（100 mM HEPES，50 mM NaCl，2 mM DTT，0.6 mg/mL BSA，pH 8）中稀释至30 nM，并加入到高体积黑色384孔板（Greiner）中含有不同浓度化合物或DMSO载体（最终0.8%）的孔中。在室温下预孵育30分钟后，通过加入底物（100 mM HEPES、50 mM NaCl、600µM CaCl2、2 mM DTT中的3 mM N-α-苯甲酰基-L-精氨酸乙酯（BAEE），pH 8）引发反应。60分钟后，通过加入含有50 mM EDTA、2.6 mM邻苯二甲醛和2.6 mM DTT的停止/检测缓冲液来停止反应。在室温下孵育90分钟后，在Envision平板读数器上测量荧光（λex 405/λem 460）
细胞实验
从通过颈椎脱位处死的小鼠身上解剖肾脏，并在4°C下用2.5%戊二醛固定过夜（健康，n=2；MMTV-PyMT，n=2，MMTV-PyMT+DNase I，n=3；MMTV-PyMT+GSK484，n=3）。使用琼脂100树脂试剂盒包埋组织，用醋酸铀酰和柠檬酸铅对50-60nm薄切片进行染色。成像在带有ORIUS™SC200 CCD相机的Technai G2电子显微镜中进行。分析由一名经过认证的病理学家和一名受过专门训练的研究人员完成，他们对治疗和结果数据一无所知[2]。
动物实验
每天对小鼠进行腹腔注射 PAD4 抑制剂 GSK484 (4 mg/kg) 治疗。将 GSK484 溶解于 99.9% 乙醇中，浓度为 25 mg/mL，制成储备液，并在注射前不久用 0.9% NaCl 进一步稀释 1:50，每只小鼠注射 200 μL[2]。
参考文献

[1]. Lewis\nHD, et al. Inhibition of PAD4 activity is sufficient to disrupt mouse\nand human NET formation. Nat Chem Biol. 2015 Mar;11(3):189-91.

[2]. Cedervall\nJ, et al. Pharmacological targeting of peptidylarginine deiminase 4\nprevents cancer-associated kidney injury in mice. Oncoimmunology. 2017\nApr 20;6(8):e1320009.
其他信息
通过临床遗传学和小鼠基因敲除研究，PAD4 已被证实与自身免疫性疾病、心血管疾病和肿瘤的发病机制密切相关。新型选择性 PAD4 抑制剂能够结合钙缺乏型 PAD4 酶，据我们所知，这是首次证实人和小鼠 PAD4 在组蛋白瓜氨酸化和中性粒细胞胞外陷阱形成中的关键酶促作用。PAD4 抑制剂的治疗潜力现在可以得到探索。[1]
肾功能不全是一种常见的癌症相关并发症，超过一半的癌症患者在确诊时就存在此问题。为了最大限度地减少肾毒性，这些患者的抗癌药物剂量通常会降低，导致治疗效果欠佳。尽管这种癌症相关病理十分严重，但其分子机制和治疗方案仍知之甚少。我们在此证明，肿瘤诱导的血管内中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成是荷瘤小鼠肾损伤的原因之一。对肾功能临床生物标志物的分析显示，荷瘤小鼠的肌酐清除率降低，尿液总蛋白水平升高。对荷瘤小鼠肾脏的电镜分析显示，存在可逆的病理改变，例如系膜细胞增生，但未观察到纤维化或坏死等永久性损伤。使用DNase I清除NETs或通过药理学抑制肽基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）足以恢复荷瘤小鼠的肾功能。PAD4抑制剂可以逆转肿瘤诱导的全身炎症和外周血管灌注受损。总之，本研究将NETosis鉴定为一种此前未知的癌症相关肾功能障碍原因，并描述了一种预防癌症患者肾衰竭的新型有效方法。[2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C27H31N5O3
分子量
473.566745996475
精确质量
473.243
CAS号
1652629-23-6
相关CAS号
1652629-23-6 1652591-81-5 (HCl)
PubChem CID
86340175
外观&性状
Typically exists as solid at room temperature
LogP
3.785
tPSA
98.54
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
5
重原子数目
35
分子复杂度/Complexity
780
定义原子立体中心数目
2
SMILES
O[C@@H]1CCN(C(C2C=C(C3=C(C=2)N=C(C2=CC4C=CC=CC=4N2CC2CC2)N3C)OC)=O)C[C@@H]1N
InChi Key
BDYDINKSILYBOL-WMZHIEFXSA-N
InChi Code
InChI=1S/C27H31N5O3/c1-30-25-20(11-18(13-24(25)35-2)27(34)31-10-9-23(33)19(28)15-31)29-26(30)22-12-17-5-3-4-6-21(17)32(22)14-16-7-8-16/h3-6,11-13,16,19,23,33H,7-10,14-15,28H2,1-2H3/t19-,23+/m0/s1
化学名
[(3S,4R)-3-amino-4-hydroxypiperidin-1-yl]-[2-[1-(cyclopropylmethyl)indol-2-yl]-7-methoxy-1-methylbenzimidazol-5-yl]methanone
别名
CHEMBL4539512; GSK-484; GSK 484; ((3S,4R)-3-amino-4-hydroxypiperidin-1-yl)(2-(1-(cyclopropylmethyl)-1H-indol-2-yl)-7-methoxy-1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)methanone; GTPL8577; SCHEMBL18247692; GSK 484;GSK-484;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.1116 mL 10.5581 mL 21.1162 mL
5 mM 0.4223 mL 2.1116 mL 4.2232 mL
10 mM 0.2112 mL 1.0558 mL 2.1116 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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