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JH-VIII-157-02

目录号: V32412 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
JH-VIII-157-02 是一种 alectinibanalogue，是一种新型、有效的 ALK 抑制剂，具有抗癌活性。
JH-VIII-157-02 CAS号: 1639422-97-1
产品类别: New2
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
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25mg
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  • 产品被大量CNS顶刊文章引用
InvivoChem产品被CNS等顶刊论文引用
产品描述
JH-VIII-157-02 是一种艾乐替尼类似物，是一种新型、有效的 ALK 抑制剂，具有抗癌活性。在细胞测定中，它抑制 ALK，对棘皮动物微管相关蛋白样 4-ALK (EML4-ALK) G1202R 的 IC50 为 2 nM。
生物活性&实验参考方法
靶点
Structural analogue JH-VIII-157-02 functions as an ALK inhibitor against echinoderm microtubule-associated protein-like 4-ALK (EML4-ALK) G1202R in cells, with an IC50 of 2 nM. Additionally, EML4-ALKwt (Eawt), EAC1156Y, EAF1174L, EAS1206Y (IC50, 2 nM), EAG1269A (IC50, 3 nM), EAL1196M (IC50, 58 nM), EA1151Tins (IC50, 107 nM), and EAL1152R (IC50, 196 nM) are all effectively inhibited by JH-VIII-157-02. JH-VIII-157-02 is also selective for other kinases, with IC50 values of 14 nM, 14 nM, 3 nM, 13 nM, and 12 nM for IRAK1, CLK4, RET, RET V804L, RET V804M, and IRAK 4. Both 465nM and 465nM are. H3122 and DFCI76 (L1152R), two cancer cell lines, are inhibited by JH-VIII-157-02, with EC50s of 5 and 19 nM, respectively [1].
体外研究 (In Vitro)
结构类似物 JH-VIII-157-02 作为细胞中棘皮动物微管相关蛋白样 4-ALK (EML4-ALK) G1202R 的 ALK 抑制剂，IC50 为 2 nM。此外，EML4-ALKwt (Eawt)、EAC1156Y、EAF1174L、EAS1206Y (IC50，2 nM)、EAG1269A (IC50，3 nM)、EAL1196M (IC50，58 nM)、EA1151Tins (IC50，107 nM) 和 EAL1152R (IC50， 196 nM) 均被 JH-VIII-157-02 有效抑制。 JH-VIII-157-02 对其他激酶也具有选择性，对于 IRAK1、CLK4、RET、RET V804L、RET V804M 和 IRAK 4 的 IC50 值为 14 nM、14 nM、3 nM、13 nM 和 12 nM。 465nM 和 465nM 都是。 JH-VIII-157-02 抑制两种癌细胞系 H3122 和 DFCI76 (L1152R)，EC50 分别为 5 和 19 nM [1]。
JH-VIII-157-02 (化合物 6) 能有效抑制转染了 EML4-ALK 野生型及多种克唑替尼耐药二次突变体 (C1156Y, F1174L, L1196M, L1152R, 1151Tins, G1202R, G1269A, S1206Y) 的 Ba/F3 细胞的增殖，IC50 值范围为 2 至 196 nM。它对 G1202R 突变体尤其有效 (IC50 = 2 nM)，其细胞活性比艾乐替尼强 100 倍。 [1]
在转染了野生型 EML4-ALK 或其克唑替尼耐药突变体的 NIH-3T3 细胞中，Western blot 实验显示 JH-VIII-157-02 能强烈抑制磷酸化 ALK 的水平。 [1]
该化合物在一组 NSCLC 细胞系 (H3122: 5 nM; DFC176 (L1152R): 19 nM; DFC114 (G1269A): 419 nM) 和神经母细胞瘤细胞系 (例如，Kelly (F1174L): 147 nM; LAN-5 (R1275Q): 192 nM) 中表现出亚微摩尔的抗增殖 EC50 值。 [1]
在 1 μM 浓度下进行的全激酶组选择性分析显示，JH-VIII-157-02 与 34 种激酶有相互作用，表明其具有中等选择性 (S(1) 分数为 0.06)。显著的脱靶活性包括对 RET、IRAK1、IRAK4 和 CLK4 的有效抑制。 [1]
体内研究 (In Vivo)
在口服剂量为 10 mg/kg 时，JH-VIII-157-02 在小鼠中表现出良好的口服生物利用度。 JH-VIII-157-02 还能够穿透小鼠的中枢神经系统 [1]。
细胞实验
细胞活力/增殖实验 (MTS): 用转染了 EML4-ALK (野生型或突变体) 的 Ba/F3 细胞或未转导的 Ba/F3 对照细胞，以剂量递增方式处理 JH-VIII-157-02。72 小时后，使用 MTS 法评估细胞活力。通过非线性回归计算 IC50 值。 [1]
细胞活力/增殖实验 (CellTiter-Glo): 将 NSCLC 和神经母细胞瘤细胞系接种于 96 孔板，用浓度范围为 1 nM 至 10 μM 的 JH-VIII-157-02 处理三份，持续 72 小时。使用 CellTiter-Glo 发光法细胞活力检测试剂盒评估细胞活力。通过非线性回归计算 EC50 值。 [1]
Western Blot 实验: 用 JH-VIII-157-02 处理转染了野生型 EML4-ALK 或其克唑替尼耐药突变体的 NIH-3T3 细胞。裂解细胞，通过 SDS-PAGE 分离蛋白，转膜，并用抗磷酸化 ALK 抗体检测，以评估靶点抑制情况。 [1]
KINOMEscan 选择性分析: 使用 KINOMEscan 竞争结合实验，在 1 μM 浓度下，将 JH-VIII-157-02 针对 456 种激酶组成的面板进行筛选。对识别出的脱靶激酶进行剂量反应分析以确定 IC50 值。 [1]
动物实验
药代动力学研究：小鼠分别静脉注射（2 mg/kg）或口服（10 mg/kg）JH-VIII-157-02。在不同时间点采集血样。分离血浆，并使用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定化合物浓度。计算药代动力学参数（半衰期、Cmax、AUC、生物利用度）。[1]
中枢神经系统（CNS）渗透性研究：小鼠分别静脉注射（2 mg/kg）或口服（10 mg/kg）JH-VIII-157-02。给药后2小时和8小时处死动物。收集血浆和脑组织，匀浆后使用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）分析化合物浓度。计算脑组织与血浆的浓度比。[1]
药代性质 (ADME/PK)
小鼠单次静脉注射 2 mg/kg 剂量后，JH-VIII-157-02 的血浆半衰期 (T1/2) 为 1.64 小时，最大血浆浓度 (Cmax) 为 75.71 μM，曲线下面积 (AUClast) 为 27.56 μMhr。[1]
小鼠单次口服 10 mg/kg 剂量后，JH-VIII-157-02 的血浆半衰期 (T1/2) 为 1.69 小时，Cmax 为 0.80 μM，Tmax 为 0.83 小时，AUClast 为 2.31 μMhr，口服生物利用度 (F) 为 87%。 [1]
口服 10 mg/kg 剂量两小时后，血浆浓度为 0.34 μM，脑浓度为 0.03 μM，脑血浆总浓度比为 0.1。[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在未转染的 Ba/F3 细胞（细胞毒性对照）中，JH-VIII-157-02 的 IC50 为 591 nM，表明其对 ALK 驱动的细胞具有选择性窗口。[1]
参考文献

[1]. Discovery of Inhibitors That Overcome the G1202R Anaplastic Lymphoma Kinase Resistance Mutation. J Med Chem. 2015 Dec 10;58(23):9296-9308.
其他信息
JH-VIII-157-02 是 ALK 抑制剂阿来替尼的结构类似物，旨在克服 G1202R 耐药突变。分子建模表明，它与突变体中 R1202 的胍基以及野生型 ALK 中的 R1120 形成关键的氢键相互作用。[1]
它在小鼠体内表现出良好的口服生物利用度和中等的中枢神经系统穿透性。[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C28H27N5O2
分子量
465.546285867691
精确质量
465.216
CAS号
1639422-97-1
PubChem CID
127037084
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
4.5
tPSA
94.8
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
4
可旋转键数目(RBC)
4
重原子数目
35
分子复杂度/Complexity
893
定义原子立体中心数目
0
SMILES
O=C1C2C=C(CC)C(C3C=NN(CC(N(C)C)=O)C=3)=CC=2C(C)(C)C2=C1C1C=CC(C#N)=CC=1N2
InChi Key
IDGNCVHQDDOPND-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C28H27N5O2/c1-6-17-10-21-22(11-20(17)18-13-30-33(14-18)15-24(34)32(4)5)28(2,3)27-25(26(21)35)19-8-7-16(12-29)9-23(19)31-27/h7-11,13-14,31H,6,15H2,1-5H3
化学名
2-[4-(3-cyano-9-ethyl-6,6-dimethyl-11-oxo-5H-benzo[b]carbazol-8-yl)pyrazol-1-yl]-N,N-dimethylacetamide
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ≥ 25 mg/mL (~53.70 mM)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.1480 mL 10.7400 mL 21.4800 mL
5 mM 0.4296 mL 2.1480 mL 4.2960 mL
10 mM 0.2148 mL 1.0740 mL 2.1480 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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