| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
JNc-440 targets the interaction between the transient receptor potential vanilloid subtype 4 (TRPV4) and the calcium-activated potassium channel 3 (KCa2.3) in endothelial cells. These two channels form a functional complex that mediates endothelium-derived hyperpolarization (EDHF)-dependent vasodilation. JNc-440 enhances the coupling of TRPV4 and KCa2.3, increasing the EDHF response and promoting the relaxation of small resistance arteries. It does not directly bind to either channel individually but rather stabilizes their interaction.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，JNc-440 可增强培养内皮细胞中 TRPV4 和 KCa2.3 之间的功能性相互作用。这种增强的耦合作用导致钙离子通过 TRPV4 内流增加，进而激活 KCa2.3，最终导致内皮细胞超极化。该化合物已被证实可改善离体小阻力动脉的内皮依赖性舒张功能。在纳摩尔浓度下，它可增强内皮源性超极化因子 (EDHF) 介导的血管舒张反应，而不影响一氧化氮 (NO) 或前列环素通路。
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| 体内研究 (In Vivo) |
JNc-440（1 mg/kg；静脉注射；单次剂量）可降低血压并增强小阻力动脉内皮依赖性舒张[1]。
在体内，JNc-440 在小鼠模型中表现出显著的降压作用。单次静脉注射 1 mg/kg 剂量的 JNc-440 可改善小阻力动脉的内皮依赖性舒张，并显著降低血压。重要的是，相同剂量下，该化合物对血压正常小鼠的血压没有影响，表明其对高血压具有选择性。使用 TRPV4 基因敲除小鼠的研究证实，其降压作用依赖于 TRPV4-KCa2.3 复合物。JNc-440 是一种用于开发靶向内皮功能障碍的新型降压药物的先导化合物。 |
| 酶活实验 |
对于非细胞结合实验，标准方案采用表面等离子共振 (SPR) 技术，在 JNc-440 存在下测量纯化的 TRPV4 和 KCa2.3 蛋白之间的相互作用。将 TRPV4 固定在传感器芯片上，然后将 KCa2.3 流过芯片，并加入或不加入不同浓度的 JNc-440 (0.1-1000 nM)。计算化合物存在下结合亲和力的增强值 (KD)。或者，也可以使用标记的 TRPV4 和 KCa2.3 进行荧光共振能量转移 (FRET) 实验。
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| 细胞实验 |
对于体外细胞实验，将原代人脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 或小鼠肺微血管内皮细胞接种于 96 孔板中，培养至汇合。用钙敏感染料（例如 Fluo-4 AM）标记细胞，并用 JNc-440 (0.01-10 uM) 处理 15 分钟。用 GSK1016790A（TRPV4 激动剂）激活 TRPV4 后，通过荧光显微镜或酶标仪测量细胞内钙离子水平。为了评估 KCa2.3 活性，采用全细胞膜片钳技术记录细胞，并在 JNc-440 处理前后记录钾电流。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型： TRPV4-/- 和野生型 C57BL/6J 小鼠（由 NOS 抑制剂 Nω-硝基-L-精氨酸、AngII 和高盐饮食诱导的高血压）[1]
剂量： 1 mg/kg 给药方式：静脉注射；单次给药 实验结果： 增强受损的 TRPV4-KCa2.3 相互作用，改善内皮依赖性舒张，降低小阻力动脉的血压。 在体内动物研究中，采用高血压小鼠模型（例如，血管紧张素II诱导的高血压小鼠或DOCA-盐诱导的高血压小鼠）。JNc-440以1 mg/kg的单剂量经尾静脉注射给药。注射前后，使用遥测系统或尾套法连续测量血压。在离体肠系膜阻力动脉上，通过线式肌动描记仪评估内皮依赖性舒张。在L-NAME（NO合酶抑制剂）和吲哚美辛（COX抑制剂）存在的情况下，测量乙酰胆碱（EDHF依赖性）引起的血管舒张。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
由于 JNc-440 仍处于临床前研究阶段，其具体的药代动力学数据有限。该化合物的分子量为 440.5 g/mol，提示其具有良好的口服生物利用度。在小鼠中，静脉注射 1 mg/kg 的剂量即可达到足够的血浆暴露量，从而发挥降压作用。其半衰期可能较短（1-2 小时），因此需要持续或频繁给药才能维持血压的稳定降低。需要进行组织分布研究以确定其脑渗透性和在血管组织中的蓄积情况。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
由于JNc-440是一种尚未进入临床开发阶段的研究性化合物，因此其正式毒理学数据尚未公开。动物研究表明，在有效剂量1 mg/kg静脉注射下，JNc-440耐受性良好，未观察到明显的毒性反应。在血压正常的实验小鼠中，JNc-440对血压无影响，提示其安全性良好，且对心血管系统的非靶向作用极小。标准的安全性药理学研究应包括hERG评估以排除QT间期延长风险，以及在啮齿动物中进行为期14天的重复给药毒性研究，以确定未观察到不良反应剂量（NOAEL）。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
JNc-440 是一种用于研究 TRPV4-KCa2.3 内皮复合物的新型研究工具，该复合物是高血压治疗的一个潜在靶点。与直接阻断离子通道或受体的传统降压药不同，JNc-440 通过增强内源性两种通道的偶联来恢复内皮功能。这种独特的机制针对的是潜在的内皮功能障碍，而不仅仅是缓解症状性地降低血压。该化合物已在三种高血压小鼠模型中得到验证，并可作为开发新型降压药的先导化合物。目前尚未获准用于临床。
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| 分子式 |
C26H24N4O3
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|---|---|
| 分子量 |
440.493765830994
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| 精确质量 |
440.184
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| CAS号 |
1119503-63-7
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.656
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| LogP |
2.23
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| tPSA |
99.7
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| InChi Key |
VMRVWMQQRPXUQU-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H24N4O3/c31-24-20-14-7-8-15-21(20)29-23(30-24)26(33)28-17-9-16-27-25(32)22(18-10-3-1-4-11-18)19-12-5-2-6-13-19/h1-8,10-15,22H,9,16-17H2,(H,27,32)(H,28,33)(H,29,30,31)
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| 化学名 |
N-[3-[(2,2-diphenylacetyl)amino]propyl]-4-oxo-3H-quinazoline-2-carboxamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2702 mL | 11.3510 mL | 22.7020 mL | |
| 5 mM | 0.4540 mL | 2.2702 mL | 4.5404 mL | |
| 10 mM | 0.2270 mL | 1.1351 mL | 2.2702 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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