| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
JQAD1 targets the histone acetyltransferase EP300 (p300) for degradation via the ubiquitin-proteasome pathway in a CRBN-dependent manner. EP300 is a transcriptional coactivator that acetylates histone and non-histone proteins, playing critical roles in gene expression, cell proliferation, and differentiation. JQAD1 selectively induces degradation of p300 over its paralog CBP in MYCN-amplified neuroblastoma cells at 10 µM for 24 hours. By degrading EP300, JQAD1 suppresses H3K27ac modification and downstream oncogenic gene expression.
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| 体外研究 (In Vitro) |
JQAD1 可刺激头部 Kelly NB 细胞中的 LAMP 信号通路，抑制 H3K27ac 修饰，并抑制 EP300 的产生，但在 CRBN 敲除细胞中则无此作用 [1]。用 JQAD1（0.5 或 1 μM；6-96 小时）处理可导致 JQAD1（1 μM；12-36 小时）诱导的 Kelly NB 细胞消毒作用的早期激活 [1]。Kelly 和 NGP 细胞暴露于 JQAD1（0.5 μM）24 小时后被灭菌，这可由这些细胞中亚 G1 期峰值的增强来证实 [1]。JQAD1 在 0.5 和 1 μM 浓度下处理 24 小时可抑制 MYCN 的表达 [1]。 JQAD1（1.2 nM–20 μM；5 天）表现出广泛的 CRBN 依赖性跨模块抗肿瘤作用 [1]。JQAD1 的表达呈时间依赖性诱导。染色质上的 H3K27ac 在 μM 浓度下消失；24 小时 [1]。
体外实验表明，JQAD1 对神经母细胞瘤细胞系中 EP300 的降解 DC50 ≤31.6 nM。在几乎完全抑制 EP300 的浓度下，JQAD1 对同源共激活因子 CBP 没有显著影响。JQAD1 可抑制 H3K27ac 和 EP300 的表达水平并诱导细胞凋亡。在 Kelly MYCN 扩增的神经母细胞瘤细胞中，用 10 µM JQAD1 处理 24 小时可选择性地诱导 p300 降解而非 CBP 降解。该化合物的作用依赖于蛋白酶体，证实了 PROTAC 的作用机制。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
JQAD1（40 mg/kg；腹腔注射；每日一次，持续 21 天）可抑制 Kelly NB 异种移植 NSG 小鼠的肿瘤生长 [1]。
体内实验表明，JQAD1 可抑制 Kelly 细胞异种移植 NSG 小鼠的肿瘤生长。在 JQAD1 治疗的肿瘤中，CRC 和 MYCN 基因表达下调。这些数据表明，JQAD1 介导的 EP300 降解足以抑制神经母细胞瘤异种移植模型中的肿瘤生长。该化合物的体内疗效支持 EP300 降解在 MYCN 扩增型癌症中的治疗潜力。未来需要开展更多研究来评估其在其他类型癌症中的疗效。 |
| 酶活实验 |
在体外降解实验中，将神经母细胞瘤细胞（例如 Kelly 细胞或其他 MYCN 扩增细胞系）用浓度为 0.001-10 µM 的 JQAD1 处理 4-24 小时。制备细胞裂解液，进行 SDS-PAGE 电泳，然后进行 Western 印迹分析，使用针对 EP300、CBP、H3K27ac 和内参（例如 GAPDH 或微管蛋白）的抗体。通过密度扫描法定量蛋白条带强度，并通过拟合剩余 EP300 蛋白水平的剂量反应曲线计算 DC50 值。
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| 细胞实验 |
Western Blot 分析[1]
细胞类型： MYCN 扩增的 NB 细胞 测试浓度： 0.1、0.5、1、3、5 和 10 µM 孵育时间： 24 小时 实验结果： 剂量验证。EP300 在 16 小时开始降解[1]。EP300 表达呈依赖性降低，同时 H3K27ac 修饰也相应减少。诱导的 EP300 表达选择性丧失与 PARP1 的裂解同时发生，表明细胞凋亡开始。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型： Kelly NB 细胞 测试浓度： 1 µM 孵育时间： 12、24 和 36 小时 实验结果： cleaved caspase-3 和 cleaved PARP1 的表达呈剂量依赖性增加。 为检测细胞活力和凋亡，将神经母细胞瘤细胞接种于 96 孔板中，并用不同浓度的 JQAD1 处理 48-72 小时。使用 CellTiter-Glo 或 MTT 法检测细胞活力。使用 Annexin V-FITC 和碘化丙啶染色，然后进行流式细胞术分析来评估细胞凋亡。也可以使用荧光底物检测 caspase-3/7 活性，以确认凋亡的诱导。通过 qRT-PCR 进行基因表达分析可以证实 CRC 和 MYCN 的下调。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： Kelly NB 细胞异种移植到 NSG 小鼠 [1]
剂量： 40 mg/kg 给药途径： 腹腔注射 (ip)；每天一次，持续 21 天 实验结果： 抑制肿瘤生长并延长生存期。 动物/疾病模型： CD1 小鼠[1] 剂量： 10 mg/kg 给药途径： 腹腔注射（药代动力学/PK/PK 分析） 实验结果： 小鼠血清半衰期为 13.3 (±3.37 SD) 小时，Cmax 为 7 μmol/L。 在体内疗效研究中，将 Kelly 神经母细胞瘤细胞皮下植入 NSG 免疫缺陷小鼠体内。当肿瘤体积达到约 100-200 mm³ 时，将小鼠随机分组，并根据药代动力学研究确定的剂量，通过腹腔注射或静脉注射给予 JQAD1 治疗。每周测量两次肿瘤体积。在研究终点，收集肿瘤样本进行 EP300 降解和 H3K27ac 抑制的蛋白质印迹分析，以及组织病理学检查和基因表达分析。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
JQAD1 的药代动力学特性已在临床前研究中进行了评估。该化合物在 DMSO 中的溶解度为 100 mg/mL (107.18 mM)，在乙醇中的溶解度为 25 mg/mL (26.79 mM)。建议储存于 -20°C。该化合物在室温下为固体。更详细的药代动力学参数，包括半衰期、生物利用度、清除率和组织分布，可在原始文献和化合物说明书中找到。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
现有文献中关于JQAD1的毒理学数据报道不多。在临床前研究中，该化合物已在小鼠异种移植模型中进行了评估，结果显示其可抑制肿瘤生长。该化合物仅供研究使用，不得用于人类或兽医用途。处理JQAD1时应遵循标准的实验室安全预防措施。临床开发需要进行全面的毒理学研究。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
JQAD1 是一种 CRBN 依赖性 PROTAC，可选择性降解 EP300 (p300)，其半数致死浓度 (DC50) ≤ 31.6 nM。它由 EP300 抑制剂 A485 与 cereblon E3 连接酶配体连接而成。在 MYCN 扩增的神经母细胞瘤细胞中，JQAD1 可选择性降解 p300 而非 CBP，抑制 H3K27ac 修饰，诱导细胞凋亡，并在异种移植模型中抑制肿瘤生长。它是一种用于研究 EP300 生物学的研究工具，尚未获准用于临床。
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| 分子式 |
C48H52F4N6O9
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|---|---|
| 分子量 |
932.954906463623
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| 精确质量 |
932.373
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| CAS号 |
2417097-18-6
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| PubChem CID |
162615894
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| 外观&性状 |
Light yellow to green yellow solid powder
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| LogP |
7.6
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| tPSA |
192
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
14
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| 可旋转键数目(RBC) |
20
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| 重原子数目 |
67
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| 分子复杂度/Complexity |
1860
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
O=C1N(C(=O)O[C@]21CCC1=CC(NC(=O)CCCCCCCCCCCNC3=CC=C4C(=O)N(C5CCC(=O)NC5=O)C(=O)C4=C3)=CC=C21)CC(=O)N([C@@H](C)C(F)(F)F)CC1C=CC(F)=CC=1
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| InChi Key |
TWCIGBYYSZQAAA-GWWVHQGYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C48H52F4N6O9/c1-29(48(50,51)52)56(27-30-12-14-32(49)15-13-30)41(61)28-57-45(65)47(67-46(57)66)23-22-31-25-34(17-19-37(31)47)54-39(59)11-9-7-5-3-2-4-6-8-10-24-53-33-16-18-35-36(26-33)44(64)58(43(35)63)38-20-21-40(60)55-42(38)62/h12-19,25-26,29,38,53H,2-11,20-24,27-28H2,1H3,(H,54,59)(H,55,60,62)/t29-,38?,47+/m0/s1
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| 化学名 |
12-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-5-yl]amino]-N-[(5R)-3-[2-[(4-fluorophenyl)methyl-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2,4-dioxospiro[1,3-oxazolidine-5,1'-2,3-dihydroindene]-5'-yl]dodecanamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~107.19 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.0719 mL | 5.3593 mL | 10.7187 mL | |
| 5 mM | 0.2144 mL | 1.0719 mL | 2.1437 mL | |
| 10 mM | 0.1072 mL | 0.5359 mL | 1.0719 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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