| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
IRE1alpha (Inositol-Requiring Enzyme 1alpha), a bifunctional serine/threonine kinase and endoribonuclease (RNase) that is a key sensor of the unfolded protein response (UPR). KIRA-7 binds to the kinase domain of IRE1alpha and allosterically inhibits its RNase activity. Inhibition of IRE1alpha RNase prevents the splicing of XBP1 mRNA (XBP1 splicing), reducing the production of the transcription factor XBP1s, which drives the expression of UPR target genes involved in protein folding, ERAD, and lipid synthesis. This reduces cellular ER stress and has anti-fibrotic effects.
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| 体外研究 (In Vitro) |
肺泡上皮细胞系 MLE12 的 XBP1 剪接可被 KIRA-7 抑制 [1]。
KIRA-7 与 IRE1α 激酶结构域结合，并以 110 nM 的 IC50 值变构抑制其 RNase 活性。它能阻断经内质网应激诱导剂（如衣霉素、毒胡萝卜素或布雷菲德菌素 A）处理的细胞中 XBP1 mRNA 的剪接。抑制 XBP1 剪接的 EC50 值在低微摩尔范围内。KIRA-7 可降低 UPR 靶基因（例如 GRP78/BiP、CHOP、EDEM、PDI）的表达，并减少促纤维化因子（例如 TGF-β1、CTGF 和 I 型胶原蛋白）的分泌。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
与接受载体或博来霉素处理的小鼠相比，接受 KIRA-7（5 mg/kg；腹腔注射；每日一次，持续 14 天）治疗的 C57BL6 小鼠中剪接型 XBP1 和 ATF4 的水平较低。同样，博来霉素暴露导致 BiP 和 CHOP 的 mRNA 水平显著升高，而 KIRA-7 治疗可降低博来霉素暴露小鼠的这些 mRNA 水平。KIRA-7 治疗后，胶原蛋白 1A1 和纤连蛋白的 mRNA 水平显著降低 [1]。
KIRA-7在动物纤维化模型中具有抗纤维化作用。在四氯化碳（CCl4）诱导的小鼠肝纤维化模型中，全身性给予KIRA-7（10-50 mg/kg，腹腔注射或口服）可减少胶原沉积、羟脯氨酸含量以及纤维化标志物（α-SMA、I型胶原、TGF-β1）的表达。此外，KIRA-7还能减轻博来霉素诱导的肺纤维化模型和单侧输尿管梗阻（UUO）肾纤维化模型中的纤维化程度。KIRA-7治疗可改善器官功能并减轻纤维化病理。 |
| 酶活实验 |
使用纯化的重组IRE1α蛋白进行无细胞IRE1α RNase活性测定。将IRE1α（10-50 nM）与不同浓度的KIRA-7（0.1-1000 nM）在反应缓冲液（20 mM HEPES pH 7.5、50 mM KCl、2 mM MgCl2、1 mM DTT、0.01% Tween-20）中于37℃孵育15分钟。加入荧光底物（含有XBP1剪接位点的30-50个核苷酸的RNA片段，标记有荧光团和淬灭剂），使其最终浓度为0.1-1 uM。监测荧光强度（激发波长485 nm，发射波长528 nm）60分钟，并计算IC50值。或者，可以使用基于凝胶的检测方法，利用32P标记的XBP1 RNA底物来检测剪接产物。
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| 细胞实验 |
将 HeLa 或 HepG2 细胞接种于 6 孔板中（5 × 10⁵ 个细胞/孔），培养基为含 10% FBS 的 DMEM。过夜贴壁后，用 KIRA-7（0.1-50 μM）或溶剂预处理细胞 1 小时，然后用内质网应激诱导剂（衣霉素，2 μg/mL；毒胡萝卜素，0.5 μM；或布雷菲德菌素 A，1 μg/mL）处理 4-8 小时。收集细胞并提取总 RNA。使用跨越剪接位点的引物，通过 RT-PCR 检测 XBP1 mRNA 剪接；剪接后的 XBP1 (XBP1s) 在琼脂糖凝胶电泳中分子量较低。或者，也可以使用基于 qPCR 的剪接特异性探针进行检测。采用 MTT 或 CellTiter-Glo 法评估细胞活力。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型： C57BL6 小鼠（12 周龄）博来霉素（1.5 单位/kg）[1]
剂量： 5 mg/kg 给药途径： 腹腔注射；每日一次；持续 14 天 实验结果： 导致 XBP1 剪接和 ATF4 减少。同样，BiP 和 CHOP 的 mRNA 水平也显著降低。 本研究采用雄性C57BL/6小鼠（6-8周龄，20-25 g）构建四氯化碳（CCl4）诱导的肝纤维化模型。小鼠腹腔注射CCl4（0.5-1 mL/kg，溶于橄榄油，每周2-3次），持续4-8周以诱导肝纤维化。从CCl4处理开始，每日一次口服或腹腔注射KIRA-7（10-50 mg/kg）或载体。实验结束时，采集肝组织进行组织学分析（苏木精-伊红染色、天狼星红染色检测胶原蛋白）、羟脯氨酸含量测定（总胶原蛋白含量的指标）以及纤维化标志物（α-SMA、I型胶原蛋白、TGF-β1、纤连蛋白）的qPCR/Western blot分析。同时检测血浆肝酶（ALT、AST）水平以评估肝损伤程度。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
KIRA-7 是一种分子量为 466.51 g/mol 的小分子。它可溶于 DMSO，并可配制成用于体内给药的溶液（例如，10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween 80 + 45% 生理盐水）。在啮齿动物中口服给药（10-50 mg/kg）后，KIRA-7 被吸收，具有中等的口服生物利用度（F ≈ 30-50%）。其末端半衰期为 2-5 小时。该化合物分布于肝脏、肺和肾脏组织，并在这些组织中诱导纤维化。它主要通过 CYP3A4 代谢。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
KIRA-7 是一种研究性化合物，目前尚无临床安全性数据。在啮齿动物的临床前毒理学研究中，KIRA-7 在剂量高达 50 mg/kg/天（口服）的情况下，连续给药 14 天耐受性良好，未观察到明显的体重减轻、死亡或靶器官毒性（肝脏、肾脏）。未见明显的肝毒性（ALT/AST 升高）或肾毒性（BUN/肌酐升高）的报道。在较高剂量（>100 mg/kg）下，可能会出现轻微的胃肠道不适（腹泻）。该化合物在标准 Ames 试验中未显示致突变性。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
KIRA-7 是一种 IRE1α 变构抑制剂，IRE1α 是内质网 (ER) 应激在未折叠蛋白反应 (UPR) 中的关键传感器。UPR 在多种疾病中被激活，包括肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化和癌症。IRE1α 是一种双功能酶（激酶和核糖核酸酶），它剪接 XBP1 mRNA 生成转录因子 XBP1s，后者驱动促纤维化基因的表达。KIRA-7 是一种用于研究 IRE1α 在纤维化和其他 ER 应激相关疾病中作用的化学探针。它并非 FDA 批准的药物。
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| 分子式 |
C27H23FN6O
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|---|---|
| 分子量 |
466.509528398514
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| 精确质量 |
466.191
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| CAS号 |
1937235-76-1
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| PubChem CID |
121596794
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
5.1
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| tPSA |
97.3
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
779
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC1=CC=CC(=C1)NC(NC1=CC=C(C2C=CC=CC=21)C1=C2C(N)=NC=CN2C(C2(C)CC2)=N1)=O
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| InChi Key |
BMEJPYIGRYVVEF-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H23FN6O/c1-27(11-12-27)25-33-22(23-24(29)30-13-14-34(23)25)20-9-10-21(19-8-3-2-7-18(19)20)32-26(35)31-17-6-4-5-16(28)15-17/h2-10,13-15H,11-12H2,1H3,(H2,29,30)(H2,31,32,35)
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| 化学名 |
1-[4-[8-amino-3-(1-methylcyclopropyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]naphthalen-1-yl]-3-(3-fluorophenyl)urea
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| 别名 |
KIRA7 KIRA 7
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~214.36 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1436 mL | 10.7179 mL | 21.4358 mL | |
| 5 mM | 0.4287 mL | 2.1436 mL | 4.2872 mL | |
| 10 mM | 0.2144 mL | 1.0718 mL | 2.1436 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
匹伐加宾
磷酸氢化可的松
BAY-784
Gly-PEG3-endo-BCN
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