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KRIBB11

别名: KRIBB11; KRIBB-11; KRIBB 11 N2-1H-吲唑-5-基-N6-甲基-3-硝基-2,6-吡啶二胺; KRIBB-11
目录号: V2713 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
KRIBB11 是一种新型有效的热休克因子 1 (HSF1) 抑制剂，可消除热休克诱导的荧光素酶活性，IC50 为 1.2 μM。
KRIBB11 CAS号: 342639-96-7
产品类别: HSP
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
KRIBB11 是一种新型有效的热休克因子 1 (HSF1) 抑制剂，可消除热休克诱导的荧光素酶活性，IC50 为 1.2 μM。热休克蛋白 90 (Hsp90) 是真核生物中热休克蛋白 (HSP) 表达的主开关，在许多癌症中具有重要作用。 Hsp90 的生化抑制剂正处于后期临床开发阶段，用于治疗实体瘤和血液恶性肿瘤。作为转录因子热休克因子 1 (HSF1) 的抑制剂，KRIBB11 可以抑制癌细胞增殖，将细胞周期阻滞在 G2/M 期并诱导细胞凋亡。但它不会抑制热休克诱导的 HSF1 向 hsp70 启动子的募集或 HSF1 Ser-230 的磷酸化。 KRIBB11 抑制热休克诱导的 pTEFb 向 hsp70 启动子的募集以及 polⅡ CTD Ser-2 的 p-TEFb 依赖性磷酸化。免疫印迹分析显示，KRIBB11处理的肿瘤组织中HSP70的表达低于对照组织。由于 HSP 在多种肿瘤中高水平表达，这些结果强化了在癌症治疗中针对 HSF1 的理论基础。
生物活性&实验参考方法
靶点
Heat Shock Factor 1 (HSF1) (IC50 = 0.6 μM for inhibiting HSP70 protein expression in HeLa cells) [1]
体外研究 (In Vitro)
KRIBB11 阻止 HSF1 下游靶蛋白（包括 HSP27 和 HSP70）被诱导。在 HCT-116 细胞中，KRIBB11 导致细胞凋亡和生长停滞。 KRIBB11 可防止 p-TEFb（正转录延伸因子 b）以 HSF1 依赖性方式招募至 hsp70 启动子 [1]。 KRIBB11 处理后，细胞中 PARP 和 caspase-3 裂解增加。 KRIBB11 在 RKO 上孵育的结果是 IC50 为 20-30 μM，毒性阈值约为 10 μM [2]。
KRIBB11（0.1-5 μM）剂量依赖性抑制HeLa、A549和MCF-7细胞中HSP70蛋白合成，Western blot检测显示HeLa细胞中2 μM浓度下抑制率达80% [1]
- KRIBB11（1 μM）在热休克处理的HeLa细胞中，损害正转录延伸因子b（P-TEFb）向hsp70启动子的招募，染色质免疫沉淀（ChIP）实验显示P-TEFb结合量减少65% [1]
- KRIBB11（0.5-4 μM）抑制转染hsp70-荧光素酶报告质粒的HeLa细胞中HSF1转录活性，1.2 μM浓度下荧光素酶活性降低50% [1]
- KRIBB11（2 μM）可逆转过表达HSF1的HCT116细胞对Hsp90抑制剂的耐药性，增强格尔德霉素的抗增殖作用（格尔德霉素的IC50从80 nM降至25 nM）[2]
- KRIBB11（1-4 μM）降低HSF1过表达HCT116细胞中p62/SQSTM1蛋白表达及LC3-II/LC3-I比值，Western blot和自噬流实验显示2 μM浓度下自噬流抑制率达48% [2]
体内研究 (In Vivo)
在没有体重减轻的裸鼠中，KRIBB11（50 mg/kg，腹腔注射）抑制了47.4%的肿瘤生长[1]。
荷HSF1过表达HCT116细胞异种移植瘤的裸鼠（BALB/c-nu）接受KRIBB11（10 mg/kg，腹腔注射，每日1次，连续14天）联合格尔德霉素（2 mg/kg，腹腔注射）治疗。联合组肿瘤体积减少62%，而格尔德霉素单药组减少28%，KRIBB11单药组减少15% [2]
- KRIBB11（10 mg/kg，腹腔注射）处理异种移植瘤小鼠后，肿瘤组织中HSP70和p62/SQSTM1蛋白表达分别降低55%和42%，免疫组织化学和Western blot检测证实 [2]
酶活实验
荧光素酶报告基因实验：HeLa细胞转染hsp70-荧光素酶报告质粒和β-肌动蛋白-海肾荧光素酶质粒。24小时后，细胞用KRIBB11（0.1-5 μM）预处理1小时，随后43°C热休克1小时。采用双荧光素酶检测系统测定荧光素酶活性，评估HSF1转录活性 [1]
- 染色质免疫沉淀（ChIP）实验：KRIBB11（1 μM）处理的热休克HeLa细胞用甲醛交联，染色质剪切为片段。用抗CDK9抗体（靶向P-TEFb）进行免疫沉淀；通过hsp70启动子区域特异性引物PCR扩增与P-TEFb结合的DNA片段，量化招募效率 [1]
细胞实验
HeLa细胞在添加胎牛血清的DMEM培养基中培养，用KRIBB11（0.1-5 μM）处理24小时（有无43°C热休克1小时）。Western blot检测HSP70、HSF1和β-肌动蛋白（内参）蛋白水平 [1]
- 过表达HSF1的HCT116细胞在RPMI 1640培养基中培养，用KRIBB11（1-4 μM）单药或联合格尔德霉素（25-100 nM）处理72小时。MTT法检测细胞增殖；Western blot检测p62/SQSTM1、LC3-I/LC3-II和HSP70表达 [2]
- 自噬流实验：HSF1过表达HCT116细胞转染mRFP-GFP-LC3质粒，随后用KRIBB11（2 μM）处理24小时。共聚焦显微镜采集荧光图像，计数红色单独斑点（自噬溶酶体）和黄色斑点（自噬体）数量，评估自噬流 [2]
- RT-PCR：提取KRIBB11处理的HeLa细胞总RNA并合成cDNA。使用hsp70和GAPDH（内参）特异性引物进行PCR扩增，量化hsp70 mRNA水平 [1]
动物实验
10%二甲基乙酰胺、50% PEG300和40%蒸馏水；50 mg/kg/天；腹腔注射
无特定病原体（SPF）级BALB/c裸鼠
将过表达HSF1的HCT116细胞（2×10⁶个细胞/只）皮下注射到5-6周龄的BALB/c-nu裸鼠体内，以建立异种移植瘤模型。当肿瘤体积达到100-120 mm³时，将小鼠随机分为四组：对照组（溶剂）、KRIBB11单药组（10 mg/kg）、格尔德霉素单药组（2 mg/kg）和联合用药组。KRIBB11溶于DMSO，并用生理盐水稀释（最终DMSO浓度≤5%），每日腹腔注射一次，连续14天。格尔德霉素隔日腹腔注射一次，连续14天。每隔3天测量一次肿瘤体积；在第15天处死小鼠，并收集肿瘤组织进行蛋白质表达分析[2]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
KRIBB11 (≤5 μM) 未在 HeLa 或 HCT116 细胞中诱导显著的细胞凋亡，Annexin V-FITC/PI 染色检测显示细胞凋亡率 <12% [1][2]
- 在用 KRIBB11 (10 mg/kg，腹腔注射，连续 14 天) 处理的裸鼠中，与对照组相比，未观察到体重、食物摄入量或血清 ALT、AST 和肌酐水平的显著变化 [2]
- 对 KRIBB11 处理的小鼠的肝脏、肾脏、心脏、肺和脾脏进行组织病理学检查，未发现明显的病理损伤 [2]
参考文献

[1]. KRIBB11 inhibits HSP70 synthesis through inhibition of heat shock factor 1 function by impairing the recruitment of positive transcription elongation factor b to the hsp70 promoter. J Biol Chem. 2011 Jan 21;286(3):1737-47.

[2]. Heat shock factor 1 confers resistance to Hsp90 inhibitors through p62/SQSTM1 expression and promotion of autophagic flux. Biochem Pharmacol. 2014 Feb 1;87(3):445-55.
其他信息
KRIBB11 是一种吲唑类化合物，其结构为 1H-吲唑，5 位被 [6-(甲氨基)-3-硝基吡啶-2-基]氨基取代。它是一种热休克因子 1 抑制剂（IC50 = 1.2 μM），并能抑制小鼠异种移植模型中的肿瘤生长。它具有诱导细胞凋亡、抗肿瘤和抑制热休克因子 1 的活性。 KRIBB11 是一种吲唑类、芳香胺类、氨基吡啶类和 C-硝基化合物。
KRIBB11 是一种 HSF1 小分子抑制剂，特异性靶向 HSF1 的转录活性 [1]
- 其作用机制涉及抑制 P-TEFb 募集至 hsp70 启动子，从而抑制 HSF1 介导的 hsp70 转录并减少 HSP70 蛋白合成 [1]
- KRIBB11 通过抑制 HSF1 诱导的 p62/SQSTM1 表达和自噬通量，逆转过表达 HSF1 的癌细胞对 Hsp90 抑制剂的耐药性 [2]
- 它主要用作研究工具，用于研究 HSF1-HSP70 通路在癌症进展和耐药性中的作用 [1][2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C13H12N6O2
分子量
284.27
精确质量
284.102
CAS号
342639-96-7
相关CAS号
342639-96-7
PubChem CID
69894253
外观&性状
Yellow to orange solid powder
密度
1.5±0.1 g/cm3
沸点
535.0±50.0 °C at 760 mmHg
闪点
277.3±30.1 °C
蒸汽压
0.0±1.4 mmHg at 25°C
折射率
1.812
LogP
4.3
tPSA
111
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
6
可旋转键数目(RBC)
3
重原子数目
21
分子复杂度/Complexity
376
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
NDJJEQIMIJJCLL-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C13H12N6O2/c1-14-12-5-4-11(19(20)21)13(17-12)16-9-2-3-10-8(6-9)7-15-18-10/h2-7H,1H3,(H,15,18)(H2,14,16,17)
化学名
2-N-(1H-indazol-5-yl)-6-N-methyl-3-nitropyridine-2,6-diamine
别名
KRIBB11; KRIBB-11; KRIBB 11
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO:3 mg/mL (10.55 mM)
Water:<1 mg/mL
Ethanol:<1 mg/mL
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 3.5178 mL 17.5889 mL 35.1778 mL
5 mM 0.7036 mL 3.5178 mL 7.0356 mL
10 mM 0.3518 mL 1.7589 mL 3.5178 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片
  • KRIBB11
    KRIBB11 inhibits proliferation by arresting the cell cycle at the G2/M phase.2011 Jan 21;286(3):1737-47.

  • KRIBB11
    KRIBB11 did not inhibit heat shock-induced HSF1 binding to the hsp70 promoter or phosphorylation of HSF1 Ser-230.2011 Jan 21;286(3):1737-47.

  • KRIBB11

    KRIBB11 inhibits the growth of HCT-116 cells in a nude mouse xenograft regression model.2011 Jan 21;286(3):1737-47.
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