NK1 receptor
L-733,060 HCl targets the neurokinin 1 (NK1) receptor, also known as the substance P receptor. It is a potent NK1 antagonist with Ki values of 0.08 nM for gerbil, 0.2 nM for human, and 93.13 nM for rat receptors. By blocking NK1 receptors, the compound inhibits the actions of substance P, a neuropeptide involved in pain, inflammation, and emotional responses. The compound also has antitumor activity and reduces HER2 activity.

在转染人速激肽NK1受体的CHO细胞中，L-733060（30-300 nM）以浓度依赖的方式抑制P物质（100 nM）诱导的[Ca2+]i动员[1]。L-733060（2.5-20 μM；48-96小时）以浓度依赖的方式对COLO 858细胞产生细胞毒性作用[2]。L-733060（10-30 μM；24和48小时）分别在24小时和48小时时以IC50值27.5 μM和18.9 μM抑制MEL H0细胞的增殖[2]。 L-733060（20-50 μM；和/或 72 小时）在 30 小时和 72 小时时的 IC50 值分别为 33.8 μM 和 31.5 μM，可抑制 COLO 679 细胞的增殖 [2]。

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L-733,060 HCl 表现出强效的体外 NK1 受体拮抗作用。其对沙鼠受体的 Ki 值为 0.08 nM，对人受体的 Ki 值为 0.2 nM，对大鼠受体的 Ki 值为 93.13 nM。该化合物还显示出体外抗肿瘤活性。现有文献中并未提供关于检测条件、所用细胞系和其他体外数据的具体细节。该化合物对 NK1 受体的高亲和力使其成为研究 P 物质介导信号传导的宝贵工具。

L-733060（10-1000 μg/kg；静脉注射）可抑制大鼠硬脑膜电刺激引起的血浆渗出[1]。在清醒和麻醉状态下，大鼠接受L-733060（300-3000 μg/kg；静脉注射）治疗时，剂量低于3000 μg/kg时未观察到明显的低血压或心动过缓作用[1]。

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动物研究表明，L-733,060 HCl具有体内抗抑郁和抗焦虑作用。它能减少甲基苯丙胺和可卡因引起的多巴胺释放和神经毒性。该化合物在动物模型中具有抗炎、抗癌和抗肝毒性作用。在沙鼠高架十字迷宫实验中，它产生类似抗焦虑的作用。该化合物还能降低HER2阳性或EGFR阳性乳腺肿瘤小鼠的HER2活性和肿瘤生长。它能抑制神经源性血浆渗出，且该剂量不会对啮齿动物造成不良心血管影响。

本研究探讨了一种新型哌啶醚类速激肽NK1受体拮抗剂L-733,060（(2S,3S)-3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)甲氧基)-2-苯基哌啶）及其2R,3R-对映体L-733,061对转染人速激肽NK1受体的中国仓鼠卵巢细胞中[Ca2+]i动员的影响，并与它们在啮齿动物心血管和神经源性血浆渗出实验中的作用进行了比较。利用FURA-2成像技术，L-733,060抑制了P物质诱导的[Ca2+]i动员，其亲和力约为0.8 nM，而L-733,061（30-300 nM）则无此作用。在清醒状态下，L-733,060对平均动脉血压或心率均无显著影响。在麻醉大鼠中，静脉注射剂量低于 3000 微克/千克的 L-733,060 也能立体选择性地抑制三叉神经电刺激引起的大鼠硬脑膜神经源性血浆渗出，其 ID50 为 212 ± 19 微克/千克。因此，L-733,060 是一种新型的人速激肽 NK1 受体拮抗剂，它能立体选择性地抑制神经源性血浆渗出，且剂量不会引起不良心血管反应[1]。

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L-733,060 HCl 的体外受体结合试验包括测量其对 NK1 受体的亲和力。将表达人、沙鼠或大鼠重组 NK1 受体的细胞膜制备物与放射性标记的配体（例如 [³H]P 物质或 [³H]L-733,060）和不同浓度的 L-733,060 进行孵育。在室温下，将 L-733,060 HCl（通常浓度为 0.001-1000 nM）与反应物反应 60-120 分钟。在过量未标记配体存在下测定非特异性结合。通过过滤到玻璃纤维滤膜上收集结合的放射性物质，并用闪烁计数法进行定量。Ki 值由竞争曲线计算得出。

细胞增殖实验[2]
细胞类型： COLO 858 细胞
测试浓度： 2.5、5、10、20 μM
孵育时间： 0、48、96 小时
实验结果： 抑制细胞生长，48 小时和 96 小时的 IC50 值分别为 8.7 μM 和 7.1 μM。

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在体外细胞实验中，将表达 NK1 受体的细胞培养于合适的培养基中。用不同浓度（通常为 0.01-1000 nM）的 L-733,060 HCl 处理细胞。通过评估 P 物质诱导的钙动员或其他下游信号通路的抑制情况来测量受体拮抗作用。在抗肿瘤活性测定中，将癌细胞系（例如乳腺癌细胞）用L-733,060 HCl处理，并评估细胞活力、增殖和HER2活性。细胞凋亡通过caspase活性测定进行测量。具体实验方案取决于细胞类型和所测定的终点指标。

动物/疾病模型：雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠（200 g），三叉神经节电刺激[1]
剂量：10、100、1000 mg/kg
给药途径：静脉注射
实验结果：对血浆渗出有显著的剂量依赖性影响。抑制作用ID50为212±19 μg/kg。

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L-733,060 HCl的体内动物研究使用了多种啮齿动物模型。抗抑郁和抗焦虑作用的评估采用了高架十字迷宫、强迫游泳试验或悬尾试验。该化合物的给药途径为口服或腹腔注射，剂量根据药代动力学研究确定。为评估抗肿瘤活性，采用乳腺癌异种移植模型并监测肿瘤生长情况。为评估抗炎作用，采用炎症模型。为评估抗肝毒性作用，采用肝损伤模型。该化合物抑制神经源性血浆渗出，可通过测量组织中染料渗出情况来评估其抑制作用。具体实验方案尚未得到充分记录。

L-733,060 HCl 的分子式为 C20H20ClF6NO，分子量为 439.83。该化合物是苯基哌啶衍生物 L-733,060 的盐酸盐形式。现有文献中未对该化合物的详细药代动力学参数（吸收、分布、代谢、排泄、半衰期、生物利用度）进行充分描述。该化合物在不引起不良心血管反应的剂量下能够抑制神经源性血浆渗出，提示其具有良好的心血管安全性。目前尚无动物研究的具体药代动力学数据。

现有文献中并未提供L-733,060 HCl的具体毒性数据。该化合物在不引起啮齿动物心血管不良反应的剂量下可抑制神经源性血浆渗出，提示其具有良好的心血管安全性。作为一种NK1受体拮抗剂，其安全性预计与P物质抑制相关。治疗开发需要进行标准的毒理学评估，包括急性、亚慢性和慢性毒性研究，以及遗传毒性和生殖毒性评估。目前尚无具体的毒性数据报道。

[1]. L-733,060, a novel tachykinin NK1 receptor antagonist; effects in [Ca2+]i mobilisation, cardiovascular and dural extravasation assays. Eur J Pharmacol. 1996 Dec 12; 317(1):129-35.

[2]. Antitumoral action of the neurokinin-1 receptor antagonist L-733 060 on human melanoma cell lines. Melanoma Res. 2004 Jun;14(3):183-8.

黑色素瘤占所有癌症的1%，约占皮肤癌死亡病例的65%。目前尚无有效的治疗方法。P物质（SP）是一种在侵袭性恶性黑色素瘤中表达的神经肽。我们研究了强效长效神经激肽-1（NK1）受体拮抗剂L-733 060在浓度分别为2.5–20 μM、10–30 μM和20–50 μM时对黑色素瘤细胞系COLO 858、MEL H0和COLO 679的体外生长抑制作用。使用库尔特计数器测定活细胞计数，并使用MTS比色法检测四唑化合物3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑内盐来评估细胞增殖。 L-733 060 以剂量依赖的方式抑制了三种细胞系的生长。COLO 858 细胞的半数抑制浓度 (IC50) 在 48 小时为 8.7 μM，在 96 小时为 7.1 μM；MEL H0 细胞的半数抑制浓度在 24 小时为 27.5 μM，在 48 小时为 18.9 μM；COLO 679 细胞的半数抑制浓度在 30 小时为 33.8 μM，在 72 小时为 31.5 μM。这些结果表明 NK1 受体拮抗剂 L-733 060 具有抗肿瘤活性。这是首次报道该作用，提示 NK1 受体拮抗剂 L-733 060 可能是一种有前景的治疗人类黑色素瘤的药物。 [2] 本文报道的L-733 060的抗肿瘤活性呈剂量依赖性。我们观察到，COLO 858细胞在20 μM浓度下达到最大细胞毒性，MEL-HO细胞在30 μM浓度下达到最大细胞毒性，COLO 679细胞在50 μM浓度下达到最大细胞毒性。这些差异可能与各细胞系中表达的NK1受体数量有关。此外，这些差异也可能与各肿瘤细胞系的肿瘤进展阶段有关，如肿瘤侵袭性所示（COLO 679细胞系来源于恶性黑色素瘤的软组织转移灶，MEL-HO细胞系来源于表达癌基因c-myc mRNA的原发肿瘤细胞，COLO 858细胞系来源于淋巴结）。[2] 以上数据表明，NK1受体拮抗剂治疗可能对表达SP的癌细胞系具有抗癌作用。需要进一步研究以了解速激肽受体拮抗剂抑制癌细胞系生长的机制。研究最初在人体中研究的NK1受体抑制剂（例如vofopitant (GR-205171)、CP-122721、ezlopitant (CJ-11974)、MK-869 (L-754030)及其前药L-758298 [26]）在治疗癌细胞系时是否能产生与L-733 060相同的生长抑制作用，将非常有趣。[2] 已知NK1拮抗剂阿瑞匹坦 (MK-869) 是一种具有抗抑郁活性的药物，其结构与L-733 060无关，但在治疗抑郁症方面与抗抑郁药帕罗西汀一样有效。这种NK1受体拮抗剂耐受性良好，与安慰剂相比，不良事件发生率无统计学显著差异。SP和NK1受体存在于边缘系统，包括下丘脑和杏仁核。此外，SP可能参与整合对压力的情绪反应，提示抑郁症的发病机制可能与SP/NK1受体系统的改变有关。[6] 最后，正如我们在此证明的，NK1受体拮抗剂L-733 060在人黑色素瘤细胞系中表现出抗肿瘤活性。这些发现表明，情绪行为和癌症可能具有与SP/NK1受体系统改变相关的相似机制。[2] 总之，本研究首次描述了NK1受体拮抗剂L-733 060对人黑色素瘤细胞系的体外抗肿瘤活性。这一发现提示，抑制SP/NK1受体系统可能是治疗黑色素瘤的一种潜在新方法。 [2]

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L-733,060 HCl 是一种新型强效的 NK1 受体拮抗剂，对沙鼠受体的 Ki 值为 0.08 nM，对人受体的 Ki 值为 0.2 nM，对大鼠受体的 Ki 值为 93.13 nM。动物研究表明，该化合物具有抗抑郁和抗焦虑作用，并能减少甲基苯丙胺和可卡因引起的神经毒性和多巴胺释放。在动物模型中，它还具有抗炎、抗癌和抗肝毒性作用。L-733,060 HCl 还能降低 HER2 活性，并抑制 HER2+ 或 EGFR+ 乳腺肿瘤小鼠的肿瘤生长。目前尚未有获批的治疗用途。该化合物被广泛用作研究 NK1 受体药理学的工具。

C20H20CLF6NO

439.8264

439.114

C, 54.62; H, 4.58; Cl, 8.06; F, 25.92; N, 3.18; O, 3.64

148687-76-7

148687-76-7 (HCl);148700-85-0;

11957600

White to off-white solid powder

6.864

21.26

2

8

4

29

466

2

Cl.C1C=CC([C@H]2NCCC[C@H]2OCC2C=C(C(F)(F)F)C=C(C(F)(F)F)C=2)=CC=1

DYEUTIUITGHIEO-APTPAJQOSA-N

InChI=1S/C20H19F6NO.ClH/c21-19(22,23)15-9-13(10-16(11-15)20(24,25)26)12-28-17-7-4-8-27-18(17)14-5-2-1-3-6-14/h1-3,5-6,9-11,17-18,27H,4,7-8,12H21H/t17-,18-/m0./s1

(2S,3S)-3-{[3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl]oxy}-2-phenylpiperidine hydrochloride

L-733060; L733060; L 733060; L-733,060; L733,060;L-733060 hydrochloride; (2R,3R)-3-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-2-phenylpiperidine;hydrochloride; MLS002153399; 3-([3,5-BIS(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL]METHOXY)-2-PHENYL-PIPERIDINE HYDROCHLORIDE; SMR001230778; SCHEMBL8537737; L 733,060

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

H2O : ~22 mg/mL (~50.02 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。