| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Tubulin (colchicine binding site; inhibits tubulin polymerization with IC50 = 2.0 ± 0.5 μM in in vitro tubulin polymerization assay; competes with colchicine for binding: at 30 μM, inhibits [³H]colchicine binding by 93.7% ± 0.7, similar to colchicine itself) [1].
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| 体外研究 (In Vitro) |
LP-261以剂量依赖的方式诱导MCF-7、Jurkat、U266、NCI-H522、SW-620、H23、BxPC-3和PC3细胞系发生G2/M期细胞周期阻滞，其IC50值在这些细胞系中介于0.01至0.12 μM之间（具体数值：MCF-7 0.01 μM，U266 0.02 μM，H522 0.01 μM，Jurkat 0.02 μM，SW-620 0.05 μM，H23 0.38 μM，BxPC-3 0.01 μM，PC-3 0.02 μM）[1]。LP-261抑制Jurkat、SW-620、A2780、HeLa和NCI-ADR（多药耐药）细胞的增殖。对耐药的 MDR1 细胞系，其 IC50 值分别为 0.09、0.20、0.20、0.21 和 0.30 μM；对紫杉醇耐药的 NCI-ADR MDR1 细胞系也有效，表明其并非 P-糖蛋白介导的多药耐药性的底物 [1]。
在体外微管蛋白聚合实验中，LP-261 抑制微管形成，IC50 值为 2.0 ± 0.5 μM，与秋水仙碱 (2.0 μM) 和长春新碱 (2.5 μM) 相当 [1]。 LP-261 竞争性抑制 [³H]秋水仙碱与微管蛋白的结合：在 30 μM 浓度下，其抑制率达 93.7% ± 0.7，与秋水仙碱 (93.5%) 相似 [1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在无胸腺NCR-nu小鼠的NCI-H522非小细胞肺癌异种移植模型中，以50 mg/kg的剂量每日两次口服LP-261，持续28天，可使平均肿瘤体积减少96%（平均肿瘤体积为130 ± 190 mm³，而载体对照组为3769 ± 1636 mm³，P<0.001）。以15 mg/kg的剂量每日两次给药，肿瘤生长抑制率为41%。与载体对照组相比，LP-261治疗组的体重未见显著变化[1]。
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| 酶活实验 |
体外微管蛋白聚合测定：根据制造商的建议，使用微管蛋白聚合测定试剂盒进行测定。在37°C孵育60分钟期间，每分钟测量一次340 nm处的吸光度，以检测微管蛋白聚合。每个测定孔中DMSO的最终浓度为1%，每种测试化合物的最终浓度系列为10、5、2.5、1.25和0.6 μM。秋水仙碱和长春新碱用作参考化合物[1]。秋水仙碱竞争性结合测定：使用生物素标记的微管蛋白进行[³H]秋水仙碱竞争性结合测定。在30 μM浓度下评估化合物抑制[³H]秋水仙碱结合的能力。抑制率相对于对照组计算。长春新碱用作阴性对照（不抑制秋水仙碱结合）[1]。
计算建模：使用PDB编号为1SA0的微管蛋白结构（分辨率为3.5 Å）。采用基于片段的巨正则系综蒙特卡罗模拟方法来确定高亲和力片段构象。发现吲哚片段具有高亲和力构象，涉及与Glu71和Asp68形成氢键。LP-261通过将片段（吲哚、苯乙酮、2-甲氧基吡啶、N-甲基磺酰胺）在其计算位置连接起来而组装，并允许一定的灵活性。推测的结合构象跨越GTP和秋水仙碱结合位点，磺酰胺NH与Glu182形成氢键[1]。 |
| 细胞实验 |
细胞活力检测（WST-1）：Jurkat 细胞和 HeLa 细胞分别培养于含 0.5% 胎牛血清的 RPMI 和 EMEM 培养基中。将细胞接种于 96 孔板（100 μL/孔）。加入浓度范围为 1 nM 至 10 μM 的测试化合物，孵育 48-72 小时。采用 WST-1 比色法测定细胞活力：每孔加入 10 μL WST-1 试剂，孵育 1-4 小时，然后在 450 nm 波长处读取吸光度值，以 600 nm 波长作为基线。使用 GraphPAD Prism [1] 计算浓度-效应曲线和 IC50 值。
细胞周期分析（G2/M 期阻滞）：将 MCF-7、Jurkat、U266、SW620、NCI-H522、NCI-H23、BxPC-3 和 PC3 细胞培养于含 10% FBS 的适宜培养基中。将细胞以 2×10⁵ 个细胞/mL 的密度接种于 24 孔板（1 mL/孔），并过夜培养。将 FBS 浓度降低至 0.5%，继续培养 30 分钟。然后将细胞与不同浓度的测试化合物孵育 24 小时。用 80% 乙醇在室温下固定细胞 30 分钟，并用碘化丙啶 (PI)/RNase 染色缓冲液对核 DNA 进行染色。使用 FACSalibur 流式细胞仪进行分析，每个条件下计数约 2000 个事件。 G1期和G2/M期细胞数量以占总细胞数的百分比表示[1]。 细胞增殖实验：检测了Jurkat、SW-620、A2780、HeLa和NCI-ADR (MDR1)细胞。IC50值的测定方法与细胞活力实验中所述相同（具体细节未完全说明，但与WST-1方法类似）[1]。 |
| 动物实验 |
在体内疗效研究中，将培养的NCI-H522肿瘤（30-40 mm³）皮下植入无胸腺NCR-nu小鼠的大腿，使其生长至约150 mm³。根据肿瘤体积中位数（范围120-162 mm³）将小鼠分组。研究持续28天，每隔三天测量一次肿瘤体积。LP-261以游离碱的形式配制，溶剂为DMSO/丙二醇/Tween 80/PBS（体积比5:15:2:18），浓度为10 mg/mL。每日两次口服给药，剂量分别为15 mg/kg和50 mg/kg。以溶剂作为未治疗的对照组。肿瘤体积超过4000 mm³或出现严重并发症的动物立即处死。每只动物的肿瘤体积均采用指数增长函数 Vt = V0 e^(Kt) 进行拟合，其中 Vt 为 t 时刻的肿瘤体积，V0 为初始肿瘤体积，K 为使用 Prism 软件拟合得到的生长速率常数 [1]。
在大鼠药代动力学研究中，LP-261 以 4 mg/kg 的剂量通过灌胃给药，作为单一化合物，配制于 3:1 的聚乙二醇 400 和 100 mM 柠檬酸缓冲液（pH 3）的混合溶液中。在不同时间点采集血样，并用乙腈沉淀蛋白质后，通过 LC-MS/MS 测定血浆浓度。回收率 >85%，定量下限为 0.005 μg/mL [1]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
LP-261 在大鼠静脉注射（2 mg/kg）和口服（4 mg/kg）给药后的药代动力学参数：静脉注射：AUC = 3.7 ± 1.6 μg·h/mL，C0 = 4.9 ± 3.4 μg/mL，半衰期 = 1.4 ± 0.2 h，CL = 0.67 ± 0.43 L/h/kg，Vss = 1.25 ± 1.13 L/kg。口服：AUC = 5.9 ± 1.9 μg·h/mL，Tmax = 2.0 h，Cmax = 1.14 ± 0.43 μg/mL，半衰期 = 1.4 ± 0.2 h，CL = 0.73 ± 0.31 L/h/kg，口服生物利用度 = 80% [1]。
在大鼠盒式药代动力学研究中（化合物以 4 mg/kg 的剂量分装在三个化合物的盒式中），酚羟基被酰胺类似物取代的类似物（包括化合物 59、61、68、72 和 74）显示出口服生物利用度的提高，范围为 46% 至 66% [1]。 最初的酚类先导化合物 7 在乙醇/丙二醇/10% Tween 80 的 PBS 溶液中以 20 mg/kg 的剂量给药时，在大鼠体内的口服生物利用度仅为 24%。 （1:4:5），通过血浆的 LC-MS 分析观察到广泛的葡萄糖醛酸化[1]。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在大鼠药代动力学研究中，LP-261耐受性良好，在所测试的剂量范围内未报告不良反应。系统清除率为0.67 ± 0.43 L/h/kg，约为大鼠肝血流量（约3.3 L/h/kg）的1/5，表明肝脏提取率极低。分布容积（Vss）为1.25 ± 1.13 L/kg，约为大鼠体液量（0.6 L/kg）的两倍，提示存在组织结合。末端半衰期为1.4 ± 0.2 h，表明消除速率中等[1]。在异种移植疗效研究中，与溶媒组相比，LP-261治疗组的体重未见显著变化，表明在剂量高达50 mg/kg、每日两次、持续28天的情况下，耐受性良好。顺铂治疗组最初出现体重减轻，但在研究结束时完全恢复[1]。
未报告其他毒性数据（例如，LD50、血液毒性、器官毒性）[1]。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
LP-261是一种强效抗有丝分裂剂，它能诱导G2/M期细胞周期阻滞，并通过与秋水仙碱竞争β-微管蛋白上的秋水仙碱结合位点来抑制微管蛋白聚合。它是一种秋水仙碱竞争性微管蛋白聚合抑制剂，这已通过[³H]秋水仙碱竞争性结合试验得到证实（在30 μM浓度下抑制率为93.7%）。计算模型提出的结合模式显示，吲哚NH与Glu71或Asp68形成氢键，磺酰胺NH与Glu182形成氢键，从而跨越GTP和秋水仙碱结合位点[1]。
该化合物并非P-糖蛋白的底物，因为它对紫杉醇耐药的NCI-ADR MDR1细胞系仍具有活性（IC50 = 0.30 μM），表明其不会受到多药耐药机制的影响[1]。 基于其在多种肿瘤细胞系中的疗效、优异的口服生物利用度（大鼠中为80%）以及在NCI-H522异种移植模型中显著的抗肿瘤活性（50 mg/kg，每日两次，肿瘤生长抑制率达96%），LP-261被选为一种有前景的新型口服抗癌疗法，进行进一步的临床前评估[1]。 LP-261的化学名称为N-[3-(1H-吲哚-4-基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-羰基)苯基]甲磺酰胺。其结构通过 NMR 和 HRMS 得到确认（计算值 C22H19N3O4S，421.1096，实测值 421.1093）[1]。 |
| 分子式 |
C19H15N3O
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|---|---|
| 分子量 |
301.3419
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| 精确质量 |
301.122
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| 元素分析 |
C, 75.73; H, 5.02; N, 13.94; O, 5.31
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| CAS号 |
915410-98-9
|
| 相关CAS号 |
915413-40-0 (HCl);915410-98-9;
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| PubChem CID |
15604188
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| 外观&性状 |
Solid powder
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| LogP |
4.752
|
| tPSA |
60.94
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
23
|
| 分子复杂度/Complexity |
391
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
N1C2C(=C(C3=CC(NC4=CC=CN=C4)=CC(O)=C3)C=CC=2)C=C1
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| InChi Key |
OSDZVBKVJAPGEB-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C19H15N3O/c23-16-10-13(17-4-1-5-19-18(17)6-8-21-19)9-15(11-16)22-14-3-2-7-20-12-14/h1-12,21-23H
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| 化学名 |
3-(1H-indol-4-yl)-5-(pyridin-3-ylamino)phenol
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| 别名 |
OUN10989; OUN-10989; OUN 10989;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.3185 mL | 16.5926 mL | 33.1851 mL | |
| 5 mM | 0.6637 mL | 3.3185 mL | 6.6370 mL | |
| 10 mM | 0.3319 mL | 1.6593 mL | 3.3185 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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