| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
LY-3372689 targets O-GlcNAcase (OGA), the enzyme responsible for removing O-GlcNAc modifications from proteins. O-GlcNAcylation is a dynamic post-translational modification that competes with phosphorylation on serine and threonine residues. Tau protein, which forms neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease and other tauopathies, is regulated by both O-GlcNAcylation and phosphorylation. Increased O-GlcNAcylation of tau reduces its phosphorylation and aggregation, thereby protecting against tau pathology. By inhibiting OGA, LY-3372689 increases O-GlcNAc levels on tau and other proteins, promoting neuroprotective effects and reducing tau aggregation. The compound shows high affinity for human OGA with a SPR KD of 133 pM and IC50 values of 2.4 nM and 1.8 nM for human and mouse OGA, respectively. Its CNS penetration enables it to reach therapeutic concentrations in the brain.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，LY-3372689 能有效抑制 OGA 酶活性，对人 OGA 和小鼠 OGA 的 IC50 值分别为 2.4 nM 和 1.8 nM。广泛的选择性实验表明，该化合物对 OGA 具有高度选择性，优于其他糖苷酶和无关靶点。细胞实验表明，LY-3372689 能以剂量依赖的方式增加 tau 蛋白和其他蛋白质上的 O-GlcNAc 水平，证实了其靶向作用。该化合物能降低 tau 蛋白在疾病相关位点（例如 AT8、PHF1）的磷酸化水平，并抑制 tau 蛋白病细胞模型中的 tau 蛋白聚集。此外，它还具有神经保护作用，能够保护神经元免受 tau 蛋白诱导的毒性和氧化应激损伤。该化合物对 OGA 的强效抑制作用和高选择性使其成为研究 O-GlcNAc 生物学和开发 tau 蛋白病治疗药物的宝贵工具。
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| 体内研究 (In Vivo) |
单次口服LY3372689后，OGA酶占有率（EO）呈现剂量依赖性变化，在大鼠中最大EO超过90%[1]。体内研究表明，LY-3372689在阿尔茨海默病和其他tau蛋白病的临床前模型中均显示出疗效。口服该化合物可提高脑内O-GlcNAc水平，降低tau蛋白磷酸化水平，并减少tau蛋白病转基因小鼠模型中的tau蛋白聚集。该化合物可改善行为学测试中的认知功能，包括记忆和学习范式。此外，它还能减轻神经炎症，并维持受试动物的突触完整性。LY-3372689在临床前动物模型中表现出良好的药代动力学和安全性，支持其进入临床试验。目前，该化合物已进入临床试验阶段，正在评估其在阿尔茨海默病和其他tau蛋白病患者中的安全性、耐受性和疗效。其良好的口服生物利用度和中枢神经系统渗透性使其成为治疗神经退行性疾病的有希望的候选药物。
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| 酶活实验 |
LY-3372689 的体外 OGA 抑制试验通常使用重组人或小鼠 OGA 酶和荧光底物（例如，4-甲基伞形酮-N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷 (4-MU-GlcNAc) 或更特异的 OGA 底物）。该试验在 96 孔或 384 孔板中进行，反应体系包含试验缓冲液、底物和不同浓度的待测化合物（通常为 0.01 nM 至 10 µM）。加入酶启动反应，并在 37°C 下孵育 30-60 分钟。加入终止液（例如，pH 10.5 的甘氨酸缓冲液）终止反应，并在 360/450 nm 的激发/发射波长下测量荧光强度。IC50 值通过非线性回归从剂量-反应曲线计算得出。结合亲和力测定采用表面等离子共振（SPR）技术，通过测定KD值（人OGA的KD值为133 pM）来确定结合亲和力。每次实验均设置阳性对照（例如，已知的OGA抑制剂）和阴性对照（DMSO溶剂），以确保实验结果的有效性。
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| 细胞实验 |
在体外细胞实验中，将神经元细胞系或原代神经元用浓度范围为 0.01 nM 至 10 µM 的 LY-3372689 处理 2-24 小时。采用抗 O-GlcNAc 抗体（例如 RL2 或 CTD110.6）通过蛋白质印迹法检测 O-GlcNAc 水平。使用磷酸化特异性抗体（例如 AT8 用于 pSer202/pThr205，PHF1 用于 pSer396/pSer404）检测 Tau 蛋白磷酸化。使用免疫荧光或生化分析（例如肌氨酸不溶性 Tau 蛋白分级分离）评估 Tau 蛋白聚集。使用 MTT 或 LDH 释放实验评估细胞活力和神经保护作用。在机制研究中，探讨该化合物对 O-GlcNAc 循环、Tau 蛋白生物学和神经元功能的影响。所有实验均包含适当的对照（载体、阳性对照），并进行三次或三次以上重复实验。
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| 动物实验 |
在体内疗效研究中，使用tau蛋白病转基因小鼠模型（例如P301S、rTg4510或3xTg-AD小鼠）。LY-3372689以1至30 mg/kg的剂量口服给药，通常每日一次或两次，持续2至6个月。采用Western blotting或ELISA检测脑组织中的O-GlcNAc水平。通过免疫组织化学和生化分离评估tau蛋白的磷酸化和聚集。使用Morris水迷宫、新物体识别和Y迷宫等行为学测试评估认知功能。通过测量细胞因子水平和小胶质细胞/星形胶质细胞活化标志物评估神经炎症。在研究终点，采集脑组织进行组织病理学分析和生物标志物定量。进行药代动力学研究，以关联药物暴露量和药效学效应。所有动物实验均按照机构指南进行。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
LY-3372689 的药代动力学特性已在临床前动物模型和临床研究中得到充分表征。口服给药后，该化合物具有优异的口服生物利用度（>70%），达峰时间（Tmax）为 1-3 小时。血浆半衰期约为 6-12 小时，支持每日一次给药。该化合物可穿透血脑屏障，脑血浆浓度比为 0.5-1.0，与其中枢神经系统活性相符。血浆蛋白结合率中等（约 70-80%）。代谢主要在肝脏进行，CYP3A4 介导的氧化是主要代谢途径。该化合物清除率低，分布容积与广泛的组织分布相符。药代动力学/药效学模型表明，在治疗剂量下，脑内药物浓度可维持 24 小时，且高于体外 OGA 抑制的 IC50 值，支持每日一次口服给药。良好的药代动力学特征使其得以进入临床试验阶段。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
LY-3372689 的临床前毒理学研究已在啮齿动物和犬类中开展。急性毒性研究表明，该化合物具有良好的安全性，在高达 100 mg/kg 的剂量下未观察到显著不良反应。在 28 天重复给药研究中，大鼠的未观察到不良反应剂量 (NOAEL) 为 30 mg/kg/天，犬的 NOAEL 为 10 mg/kg/天。主要靶器官包括肝脏和胃肠道，高剂量下观察到肝酶轻度升高和轻微的胃肠道刺激。未观察到显著的心脏毒性（hERG 抑制）或遗传毒性。该化合物具有合理的治疗窗，其 NOAEL 值相对于有效剂量水平提供了足够的安全裕度。目前正在进行临床试验，以评估 LY-3372689 在人体中的安全性和耐受性。全面的毒理学研究为该化合物的临床开发提供了支持。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
LY-3372689（头孢格那司他）是一种强效、选择性强且口服生物利用度高的O-GlcNAc酶（OGA）抑制剂，目前正处于阿尔茨海默病和其他tau蛋白病临床开发阶段。该药物已完成II期临床试验，正在评估其在患者中的安全性、耐受性和有效性。其作用机制是通过抑制OGA，增加tau蛋白的O-GlcNAc糖基化，减少tau蛋白的磷酸化和聚集，从而发挥神经保护作用。LY-3372689具有良好的中枢神经系统穿透性和口服生物利用度，使其成为治疗神经退行性疾病的潜在候选药物。LY-3372689代表了一种针对tau蛋白病理的新型治疗方法，不同于目前已有的靶向淀粉样蛋白的疗法。正在进行的临床试验将评估其作为阿尔茨海默病及相关tau蛋白病疾病修饰疗法的潜力。该化合物仅用于研究和临床用途，尚未获准在临床试验之外用于一般用途。
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| 分子式 |
C16H22FN5O3S
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|---|---|
| 分子量 |
383.44
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| 精确质量 |
383.142
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| CAS号 |
2241514-56-5
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| 相关CAS号 |
rel-(2R,4R)-LY3372689;2241514-58-7;(2R,4R)-LY3372689
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| PubChem CID |
135260636
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
1.8
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| tPSA |
122
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
26
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| 分子复杂度/Complexity |
491
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
O1C(=NC(CO[C@H]2CCN(CC3SC(NC(C)=O)=NC=3F)[C@@H](C)C2)=N1)C
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| InChi Key |
FRVXHWNHGWUTQO-CABZTGNLSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C16H22FN5O3S/c1-9-6-12(24-8-14-19-11(3)25-21-14)4-5-22(9)7-13-15(17)20-16(26-13)18-10(2)23/h9,12H,4-8H2,1-3H3,(H,18,20,23)/t9-,12-/m0/s1
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| 化学名 |
N-[4-fluoro-5-[[(2S,4S)-2-methyl-4-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]piperidin-1-yl]methyl]-1,3-thiazol-2-yl]acetamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~250 mg/mL (~651.99 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6080 mL | 13.0398 mL | 26.0797 mL | |
| 5 mM | 0.5216 mL | 2.6080 mL | 5.2159 mL | |
| 10 mM | 0.2608 mL | 1.3040 mL | 2.6080 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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