| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
LY-377604 targets adrenergic receptors with a mixed mechanism of action. It acts as a potent agonist at the human β3-adrenoceptor with an EC50 of 2.4 nM. Simultaneously, it functions as an antagonist at β1- and β2-adrenoceptors. This dual pharmacological profile is designed to selectively activate the β3-adrenoceptor, which is primarily expressed in adipose tissue and is involved in lipolysis and thermogenesis, while blocking β1- and β2-adrenoceptors, which are predominantly found in the heart and other tissues and are associated with unwanted cardiovascular effects. By activating β3-adrenoceptors, LY-377604 increases cAMP levels, leading to increased energy expenditure and fat oxidation.
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| 体外研究 (In Vitro) |
LY377604 是一种 β1 和 β2 肾上腺素能受体拮抗剂，同时也是一种人 β3 肾上腺素能受体激动剂，其 EC50 值为 2.4 nM。在转染了人 β1 或人 β2 肾上腺素能受体的 CHO 细胞中，LY377604 可使环磷酸腺苷 (cAMP) 水平达到最大值，但不会刺激 cAMP 的积累 [1]。体外研究表明，LY-377604 是人 β3 肾上腺素能受体的强效激动剂。它能使环磷酸腺苷 (cAMP) 水平达到最大值，EC50 值为 2.4 nM。这表明 LY-377604 能高效激活 β3 肾上腺素能受体介导的信号通路。作为一种β1和β2肾上腺素受体拮抗剂，它能阻断内源性儿茶酚胺在这些受体亚型上的作用。这种混合作用机制旨在提供β3肾上腺素受体激活带来的代谢益处（增加能量消耗和脂肪氧化），同时最大限度地减少与β1和β2肾上腺素受体刺激相关的心血管副作用。
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| 体内研究 (In Vivo) |
当喂食高热量饮食的雄性Long-Evans大鼠接受LY377604治疗时，脂质消耗受到刺激。在接受载体处理的大鼠中，观察到呼吸商下降，持续约4小时后恢复至记录值[1]。
啮齿动物模型体内研究表明，LY-377604能有效增加能量消耗并促进脂肪氧化。在饮食诱导的肥胖雄性Long-Evans大鼠中，口服10 mg/kg的LY-377604可增加能量消耗。该化合物还能降低高血糖并诱导瘦体重保持性减重。这些发现支持LY-377604作为抗肥胖和抗糖尿病药物的潜力。一项在美国进行的II期肥胖症研究表明，该化合物已进入临床开发阶段。然而，其目前的开发状态尚未明确。 |
| 酶活实验 |
LY-377604 的体外受体结合和功能测定旨在表征其对肾上腺素能受体亚型的活性。受体结合测定通常包括使用放射性标记的、特异性针对细胞膜上表达的 β1、β2 和 β3 肾上腺素能受体的配体进行竞争性结合研究。功能测定则测量化合物调节下游信号通路的能力。对于 β3 肾上腺素能受体激动作用，最常用的测定方法是测量表达人 β3 肾上腺素能受体的细胞中 cAMP 的积累量。将细胞用不同浓度的 LY-377604 处理，并使用竞争性免疫测定法定量 cAMP 的产生量。cAMP 积累的 EC50 值为 2.4 nM。对于 β1 和 β2 肾上腺素能受体拮抗作用，则测量化合物抑制激动剂诱导的 cAMP 积累的能力。这些检测证实了LY-377604的混合药理学特性。
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| 细胞实验 |
LY-377604 的体外细胞实验用于研究其对相关细胞类型中肾上腺素能受体信号传导的影响。对于 β3-肾上腺素能受体激动剂作用，用 LY-377604 处理表达人 β3-肾上腺素能受体的细胞（例如 CHO 或 HEK293 细胞），并通过测量 cAMP 的积累来检测受体激活情况。cAMP 积累的 EC50 值为 2.4 nM。对于 β1-和 β2-肾上腺素能受体拮抗剂作用，在有或无 LY-377604 的情况下，用已知激动剂（例如异丙肾上腺素）刺激表达这些受体的细胞，并测量 cAMP 积累的抑制情况。这些实验证实了该化合物的双重作用机制。此外，脂肪细胞系可用于研究 LY-377604 对脂肪分解和其他代谢终点的影响。
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| 动物实验 |
LY-377604 已在肥胖和糖尿病啮齿动物模型中进行了体内动物实验。在一项典型的研究中，研究人员给饮食诱导肥胖的雄性 Long-Evans 大鼠口服 10 mg/kg 剂量的 LY-377604。采用间接测热法测量能量消耗，该方法可评估氧气消耗量和二氧化碳生成量。脂肪氧化率则根据呼吸交换率计算。此外，还监测了体重、食物摄入量和血糖水平。并将化合物的作用与溶剂对照组进行比较。这些研究表明，LY-377604 可增加能量消耗、促进脂肪氧化、降低高血糖，并诱导不增加瘦体重的减重。该化合物在这些模型中的疗效支持其进入肥胖症 II 期临床试验。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
LY-377604 的分子量为 524.6 g/mol，分子式为 C31H32N4O4。用于研究时，它通常以固体形式提供，在 DMSO 中的溶解度为 80 mg/mL (152.49 mM)。用于体内给药时，常用的制剂包含 10% DMSO、40% PEG300、5% Tween 80 和 45% 生理盐水。该化合物粉末在 -20°C 下可稳定保存长达 3 年，在 -80°C 下溶剂中可稳定保存长达 1 年。其密度预计为 1.282 g/cm³。现有文献中尚未详细描述其药代动力学性质，例如半衰期、生物利用度和组织分布。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
标准产品说明书中未提供LY-377604的详细毒性数据。作为一种已进入II期临床试验的研究化合物，其安全性已在临床前毒理学研究中得到评估。然而，目前尚无LD50、器官毒性或遗传毒性等具体毒性数据。体外研究表明，该化合物是β3-肾上腺素能受体的强效激动剂，同时也是β1-和β2-肾上腺素能受体的拮抗剂。该化合物的安全性取决于其选择性以及靶受体的生理功能。与所有研究用化学品一样，处理LY-377604时应遵循标准的实验室安全操作规程。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Ly377604 已用于肥胖症治疗的临床试验。
LY-377604 是一种研究化合物，已被研究作为潜在的抗糖尿病和抗肥胖药物。它是一种新型混合型 β3-肾上腺素受体激动剂，同时也是 β1-和 β2-肾上腺素受体拮抗剂。其作用机制包括激活 β3-肾上腺素受体以增加能量消耗和脂肪氧化，同时阻断 β1-和 β2-肾上腺素受体以最大限度地减少心血管副作用。在啮齿动物模型中，LY-377604 可增加能量消耗和脂肪氧化，降低高血糖，并诱导不增加瘦体重的减重。一项在美国开展的 II 期肥胖症研究表明，该化合物已进入临床开发阶段。LY-377604 是研究 β3-肾上腺素受体在代谢中的作用以及探索混合型肾上腺素能受体调节剂治疗潜力的重要工具。 |
| 分子式 |
C31H32N4O4
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|---|---|
| 分子量 |
524.62
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| 精确质量 |
524.242
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| CAS号 |
204592-94-9
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| PubChem CID |
9849699
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| 外观&性状 |
Off-white to light brown solid powder
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| LogP |
6.233
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| tPSA |
123.48
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
11
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| 重原子数目 |
39
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| 分子复杂度/Complexity |
789
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CC(C)(CC1=CC=C(C=C1)OC2=NC=C(C=C2)C(=O)N)NC[C@@H](COC3=CC=CC4=C3C5=CC=CC=C5N4)O
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| InChi Key |
RBSGUQYXRDKPAE-QFIPXVFZSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C31H32N4O4/c1-31(2,16-20-10-13-23(14-11-20)39-28-15-12-21(17-33-28)30(32)37)34-18-22(36)19-38-27-9-5-8-26-29(27)24-6-3-4-7-25(24)35-26/h3-15,17,22,34-36H,16,18-19H2,1-2H3,(H2,32,37)/t22-/m0/s1
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| 化学名 |
6-[4-[2-[[(2S)-3-(9H-carbazol-4-yloxy)-2-hydroxypropyl]amino]-2-methylpropyl]phenoxy]pyridine-3-carboxamide
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| 别名 |
LY-377604 LY377604 LY 377604
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9061 mL | 9.5307 mL | 19.0614 mL | |
| 5 mM | 0.3812 mL | 1.9061 mL | 3.8123 mL | |
| 10 mM | 0.1906 mL | 0.9531 mL | 1.9061 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00993421 | TERMINATEDWITH RESULTS | Drug: LY377604 Drug: Sibutramine Drug: Metoprolol Drug: Placebo sibutramine Drug: Placebo Metoprolol Drug: Placebo LY377604 |
Obesity | Eli Lilly and Company | 2009-10 | Phase 2 |
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