| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
M443 targets MRK (MAPKAP kinase, also known as MAPKAPK5). It acts as an irreversible, specific inhibitor with an IC50 of <125 nM. By inhibiting MRK, the compound blocks the radiation-induced activation of downstream targets p38 MAPK and Chk2.
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|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
MRK 耗竭导致细胞在 3 Gy 电离辐射 (IR) 照射后存活率降至对照组的 33%。同样，在 10% 的细胞存活率下，克隆形成实验表明，剂量增强因子 (DEF) 为 1.6 时，细胞存活率显著降低。IR 诱导的 MRK 激活峰值出现在辐射照射后 30 分钟。因此，选择该时间点进行后续分析。500 nM M443 显著降低了两种细胞培养物中 IR 诱导的 MRK、Chk2 和 p38 的激活。免疫荧光细胞的制备步骤如下：将细胞接种于盖玻片上，用 500 nM M443 或载体预处理，接受 6 Gy IR 照射，在 IR 照射后不同时间间隔进行冷冻，并使用特异性检测有丝分裂细胞的 MPM2 磷酸化抗体进行处理。与对照组细胞相比，经 M443 处理的细胞在电离辐射 (IR) 后未发生细胞周期阻滞，且其有丝分裂指数与未照射细胞相当。因此，阻断 MRK 可抑制 Chk2，但不会阻止细胞周期对 IR 引起的 DNA 损伤的反应 [1]。M443 能有效抑制 MRK，IC50 < 125 nM。它能抑制辐射诱导的 p38 和 Chk2 活化。该化合物能显著增强 UW228 髓母细胞瘤细胞和 UI226 患者来源的原代细胞的放射敏感性，但不影响正常脑细胞对辐射的反应。
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| 体内研究 (In Vivo) |
肿瘤细胞植入后，对照组小鼠的平均生存时间为32天。仅M443治疗可使生存期延长5.5天，而某些低剂量辐射并未显示出明显的生存期改善。另一方面，IR和M443联合治疗可延长生存期；与对照组相比，中位生存期延长了16天。M443治疗对动物体重没有影响，因为在动物死亡前的几天里，所有组别的动物均出现体重下降。研究结果表明，肿瘤所在区域（注射载体的脑组织中的RB泳道）的总MRK和活性MRK水平均较高。在接受M443治疗的脑组织肿瘤所在区域中，MRK活性完全消失。有趣的是，在对照组脑组织中含有少量MRK蛋白的正常脑区，在接受治疗的脑组织中也同样失去了MRK，这表明M443在小脑扩散过程中抑制了正常的MRK活性[1]。体内研究已证实M443具有增强肿瘤放射敏感性的作用。该化合物可抑制辐射诱导的p38和Chk2活化。其在癌症研究中的潜力，特别是与放射疗法联合应用的潜力，已得到研究。
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| 酶活实验 |
体外酶活性测定用于检测MRK激酶活性的抑制情况。将M443与纯化的MRK和底物孵育，并使用放射性标记的ATP或磷酸化特异性抗体测定激酶活性。IC50值由剂量反应曲线确定。不可逆抑制作用通过透析实验进行验证。
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| 细胞实验 |
体外细胞实验评估M443对DNA损伤反应通路的影响。细胞经M443处理后暴露于辐射。采用蛋白质印迹法检测p38和Chk2的磷酸化水平。使用克隆形成实验评估细胞存活率和放射增敏作用。
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| 动物实验 |
在小鼠髓母细胞瘤异种移植模型中进行体内动物实验。给予小鼠M443后，对肿瘤进行放射治疗。评估肿瘤生长抑制情况和放射反应。评价该化合物在不影响正常组织的情况下增强肿瘤放射敏感性的能力。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
M443 的 CAS 编号为 1820684-31-8。它在 DMSO 中的溶解度为 55 mg/mL。该化合物是 MRK 的不可逆特异性抑制剂，也称为 EVT-274557。该化合物应按照分析证书中推荐的条件储存。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
M443的毒性特征与其作为MRK抑制剂的作用机制密切相关。该化合物已被证实能选择性地增强肿瘤细胞的放射敏感性，而不影响正常脑细胞。这种选择性提示其具有良好的治疗窗口。临床开发需要进行标准的毒理学研究。
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| 参考文献 |
[1]. Markowitz D, et al. Pharmacological Inhibition of the Protein Kinase MRK/ZAK Radiosensitizes Medulloblastoma. Mol Cancer Ther. 2016 Aug;15(8):1799-808
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| 其他信息 |
M443 是一种用于研究 DNA 损伤反应通路的研究工具，主要关注 p38 MAPK 和 Chk2 等关键蛋白的作用。它在癌症研究中用于探索 MRK 抑制剂与放射疗法联合应用的潜力。该化合物也称为 EVT-274557。
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| 分子式 |
C31H30F3N7O2
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|---|---|
| 分子量 |
589.610816478729
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| 精确质量 |
589.241
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| CAS号 |
1820684-31-8
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| PubChem CID |
92042851
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
5
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| tPSA |
105
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
43
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| 分子复杂度/Complexity |
984
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CC1=C(C=C(C=C1)C(=O)NC2=CC(=CC(=C2)C(F)(F)F)N3C=C(N=C3)C)NC4=NC=CC(=N4)C5CCCN(C5)C(=O)C=C
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| InChi Key |
QAQFNUYJUCJMKF-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C31H30F3N7O2/c1-4-28(42)40-11-5-6-22(17-40)26-9-10-35-30(38-26)39-27-12-21(8-7-19(27)2)29(43)37-24-13-23(31(32,33)34)14-25(15-24)41-16-20(3)36-18-41/h4,7-10,12-16,18,22H,1,5-6,11,17H2,2-3H3,(H,37,43)(H,35,38,39)
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| 化学名 |
4-methyl-N-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[[4-(1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]benzamide
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| 别名 |
M 443; M-443; M443
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~55 mg/mL (~93.28 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6960 mL | 8.4802 mL | 16.9604 mL | |
| 5 mM | 0.3392 mL | 1.6960 mL | 3.3921 mL | |
| 10 mM | 0.1696 mL | 0.8480 mL | 1.6960 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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