| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CRBN/cereblon
Mezigdomide is a cereblon E3 ubiquitin ligase modulator (CELMoD) that binds to cereblon (CRBN), the substrate receptor of the CRL4CRBN E3 ubiquitin ligase complex. The compound functions as a molecular glue, recruiting the transcription factors Ikaros (IKZF1) and Aiolos (IKZF3) to the CRL4CRBN E3 ubiquitin ligase, leading to their ubiquitination and subsequent degradation by the proteasome. Mezigdomide binds to cereblon with high affinity (IC50 = 0.03 μM in a FRET assay). By degrading IKZF1 and IKZF3, mezigdomide disrupts multiple myeloma cell survival and proliferation pathways. The compound also recruits ZFP91 targets to the CRL4CRBN E3 ubiquitin ligase. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
美西格胺是一种新型的cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD），在多发性骨髓瘤细胞中具有增强的自主杀伤活性。它通过促进Aiolos（IKZF3）与cereblon之间的蛋白-蛋白相互作用，诱导其靶向结合CRL4-CRBN E3泛素连接酶复合物，从而展现出独特且快速的降解特性。美西格胺依赖性的Aiolos和Ikaros与cereblon的结合导致这些转录因子发生多聚泛素化，最终通过蛋白酶体介导降解。在敏感细胞（例如多发性骨髓瘤细胞）中，Aiolos和Ikaros的快速且广泛的丢失会导致细胞凋亡和随后的细胞死亡。在以H929 R10-1细胞为基础的细胞研究中，分别在1 nM、10 nM和100 nM的浓度下，对美西格胺进行了4小时和72小时的评估。美西格胺是另一种脑调节剂。在美西格胺诱导Aiolos和Ikaros基因缺失后，外周血单核细胞（PBMC）培养物中T细胞活化以及IFN-γ和IL-2的产生均升高。美西格胺对CC-5013、CC-4047和CC-220等耐药细胞系具有良好的抑制作用。它与 NSC 34521 具有显著的协同作用，并且作为单一药物即可诱导细胞死亡 [1]。
Mezigdomide 是一种强效且选择性的 cereblon E3 泛素连接酶调节剂，在 1、10 和 100 nM 的浓度下可诱导来那度胺耐药细胞中 IKZF1 和 Aiolos 的降解。在 FRET 检测中，它与 cereblon 的 IC50 为 0.03 μM。Mezigdomide 对 CC-5013、CC-4047 和 CC-220 等耐药细胞系具有良好的疗效。该化合物作为单一药物即可诱导细胞死亡。它具有抗增殖和抗肿瘤活性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在疗效模型中评估了美西度胺对荷瘤小鼠肿瘤生长的抑制作用。当肿瘤体积达到约 150 mm³ 时，将小鼠随机分组，每日一次口服给予赋形剂对照或不同剂量的美西度胺。在该模型中，3 mg/kg 和 10 mg/kg 剂量均达到接近最大疗效，而最低测试剂量（1 mg/kg）在研究结束时肿瘤体积缩小了 75%。在临床研究中，美西度胺联合地塞米松在既往接受过大量治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中显示出良好的疗效，总缓解率为 41%（95% CI，31-51），中位缓解持续时间为 7.6 个月。体内研究表明，美西度胺在多发性骨髓瘤的临床前模型中表现出强大的抗肿瘤活性，包括对来那度胺和泊马度胺耐药的模型。作为一种口服活性化合物，美西格胺可口服给药，给药方便。美西格胺可诱导肿瘤组织中IKZF1和IKZF3的降解，从而抑制肿瘤生长并诱导细胞凋亡。该化合物正被开发用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，并在早期临床试验中显示出良好的疗效。
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| 酶活实验 |
采用 FRET（Förster 共振能量转移）或 SPR（表面等离子共振）技术进行 mezigdomide 与 cereblon 的结合测定。将重组 cereblon 蛋白与不同浓度的 mezigdomide 和一种能与 cereblon 结合的荧光标记探针孵育。测量化合物结合后 FRET 信号的变化。IC50 值由浓度-效应曲线计算得出。泛素化测定检测 mezigdomide 在 E1、E2 和 CRL4CRBN E3 连接酶复合物存在下促进 IKZF1 或 IKZF3 泛素化的能力。
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| 细胞实验 |
美西度胺的细胞活性检测通常采用多发性骨髓瘤细胞系，包括来那度胺敏感和耐药细胞系（例如H929和H929 R10-1细胞）。细胞用不同浓度的美西度胺处理24-72小时。通过Western blot检测IKZF1和IKZF3蛋白水平以确认其降解。使用MTT或CellTiter-Glo法评估细胞活力。通过Annexin V/PI染色评估细胞凋亡。使用碘化丙啶染色进行细胞周期分析。将该化合物对耐药细胞系的活性与来那度胺和泊马度胺进行比较。
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| 动物实验 |
在小鼠多发性骨髓瘤异种移植模型（包括对来那度胺耐药的模型）中评估体内疗效。荷瘤小鼠口服不同剂量的美西度胺。每2-3天测量一次肿瘤体积。检测肿瘤组织中IKZF1和IKZF3蛋白水平等药效学标志物，以确认靶点结合情况。监测体重和临床症状以评估耐受性。将该化合物的抗肿瘤活性与标准治疗药物进行比较。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
在健康受试者中，美西格胺表现出线性药代动力学特征，剂量-暴露量关系呈线性。采用一级吸收和滞后时间的双室线性模型能够最好地描述其药代动力学特征。关键群体药代动力学参数如下：
吸收速率常数 (kₐ)：1.18 h⁻¹ 滞后时间：0.423 h 中心分布容积 (V₁)：440 L 清除率 (CL)：35.1 L/h 外周分布容积 (V₂)：243 L 室间清除率 (Q)：36.8 L/h 食物效应：高脂餐可使口服生物利用度增加约 30%。 抑酸剂效应：与质子泵抑制剂 (PPI) 合用可使口服生物利用度降低约 64%。药物相互作用：美齐度胺是CYP3A4的敏感底物。与强效CYP3A4抑制剂伊曲康唑合用可使美齐度胺的药时曲线下面积（AUC）增加14.1倍，而与强效CYP3A4诱导剂利福平合用则可使AUC降低95%。与中效CYP3A4抑制剂（例如氟康唑）合用时，美齐度胺的清除率降低约0.38倍；与强效CYP3A4抑制剂（例如泊沙康唑、伏立康唑）合用时，清除率分别降低0.15倍和0.11倍。肾功能损害：美齐度胺主要通过肝脏代谢清除，肾脏清除的作用较小。轻度或中度肾功能不全患者的美西格胺暴露量与肾功能正常患者一致，因此轻度至中度肾功能不全患者无需调整剂量。 溶解度：美西格胺是一种弱碱性化合物，其溶解度受pH值影响。pH值为1时，其溶解度为0.133 mg/mL；pH值为5时，其溶解度下降约100倍，至0.001 mg/mL。 美西格胺口服有效，生物利用度良好。其分子式为C32H30FN5O4，分子量约为567.6。该化合物可溶于DMSO（≥40 mg/mL）。为保证长期稳定性，应储存于-20°C。美西格胺是一种强效的脑啡肽调节剂，具有良好的类药特性，支持口服给药。药代动力学研究已对临床前动物和人体内的吸收、分布、代谢和排泄进行了表征。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中，美西格胺联合地塞米松治疗的 I/II 期 CC-92480-MM-001 试验（剂量扩展队列 N=101）中，最常见的不良事件为：
中性粒细胞减少症：77%（3 级：22%，4 级：54%） 感染：65%（3 级：29%，4 级：6%） 贫血：52%（3 级：35%，4 级：1%） 血小板减少症：43% 15% 的患者出现发热性中性粒细胞减少症（3 级：13%，4 级：2%）。大多数不良事件可逆。四分之三的患者接受了生长因子支持治疗。 29% 的患者因不良事件而减少了美西格胺的剂量，6% 的患者停止了治疗。 在剂量扩展队列中，所有患者均为三线难治性多发性骨髓瘤，30% 的患者曾接受过抗 BCMA 治疗，40% 的患者患有浆细胞瘤。总缓解率为 41%，中位无进展生存期为 4.4 个月。在既往接受过抗 BCMA 治疗的患者中，总缓解率为 50%。 剂量限制性毒性：最常见的剂量限制性毒性是中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症。推荐的 II 期剂量为：每日一次 1.0 mg，在每个 28 天周期的第 1-21 天，与地塞米松联合使用。 作为临床开发的一部分，美西格胺的临床前毒理学研究正在进行中。作为一种脑蛋白调节剂，该化合物的潜在毒性可能包括骨髓抑制、感染和胃肠道反应，与其他免疫调节药物类似。该化合物已在临床前模型中进行了评估，结果显示其耐受性良好。目前正在进行标准的安全性药理学、遗传毒性和重复给药毒性研究，以获得监管部门的批准。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
美西格胺（Mezigdomide）正在临床试验NCT05372354中进行研究（该试验旨在评估CC-92480 (BMS-986348) 联合其他疗法治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的安全性、药物浓度和疗效）。美西格胺是一种E3泛素连接酶复合物（包含cereblon，即CRL4-CRBN E3泛素连接酶）的调节剂，具有潜在的免疫调节和抗肿瘤活性。给药后，美西格胺特异性地与cereblon (CRBN) 结合，从而影响泛素E3连接酶的活性，并靶向某些底物蛋白进行泛素化修饰。这会通过蛋白酶体途径诱导某些转录因子降解，其中一些转录因子是T细胞中的转录抑制因子。这导致免疫系统的调节，包括T淋巴细胞活化和其他一些蛋白质活性的下调，其中一些蛋白质在某些癌细胞类型的增殖中起着关键作用。CRBN是CRL4-CRBN E3泛素连接酶复合物的底物识别组分，在某些蛋白质的泛素化过程中发挥着至关重要的作用。
药物适应症 成熟B细胞肿瘤的治疗 美西格胺（CC-92480）是一种新型、选择性且活性高的cereblon E3泛素连接酶调节剂（CELMoD）。它正在开发用于治疗多发性骨髓瘤。美西格胺与cereblon具有高亲和力结合，并诱导IKZF1和IKZF3的降解。该化合物对耐药细胞系有效，并可作为单一药物诱导细胞死亡。它是一种分子胶，可将靶蛋白募集到 CRL4CRBN E3 泛素连接酶上。 |
| 分子式 |
C32H30FN5O4
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|---|---|
| 分子量 |
567.6101
|
| 精确质量 |
567.228
|
| 元素分析 |
C, 67.71; H, 5.33; F, 3.35; N, 12.34; O, 11.27
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| CAS号 |
2259648-80-9
|
| PubChem CID |
137379043
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
2.9
|
| tPSA |
106
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
42
|
| 分子复杂度/Complexity |
1050
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
C1CC(=O)NC(=O)[C@H]1N2CC3=C(C2=O)C=CC=C3OCC4=CC=C(C=C4)CN5CCN(CC5)C6=C(C=C(C=C6)C#N)F
|
| InChi Key |
YTINZZFBHWSAGL-NDEPHWFRSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C32H30FN5O4/c33-26-16-23(17-34)8-9-27(26)37-14-12-36(13-15-37)18-21-4-6-22(7-5-21)20-42-29-3-1-2-24-25(29)19-38(32(24)41)28-10-11-30(39)35-31(28)40/h1-9,16,28H,10-15,18-20H2,(H,35,39,40)/t28-/m0/s1
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| 化学名 |
(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile
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| 别名 |
Mezigdomide; CC-92480; Mézigdomide; Mezigdomide; 2259648-80-9; CC-92,480; Mezigdomide [USAN]; LA88IH4O02;CC 92,480; Mezigdomida; CC92480; Mezigdomidum
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~5 mg/mL (~8.81 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7618 mL | 8.8089 mL | 17.6177 mL | |
| 5 mM | 0.3524 mL | 1.7618 mL | 3.5235 mL | |
| 10 mM | 0.1762 mL | 0.8809 mL | 1.7618 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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